Гормонотерапия рака простаты

Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РАЦИОНАЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ГОРМОНОТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (Т3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. В настоящее время основным методом лечения больных распространенным раком предстательной железы является гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения – создание андрогенной блокады.

С тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, однако гормонотерапия по-прежнему остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Необходимо, между тем, четко понимать, что речь идет о паллиативном лечении, эффект от которого временный. При наличии отдаленных метастазов прогрессирование заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления признаков прогрессии, как правило, исчисляется месяцами.

Стандартные методы гормонотерапии рака предстательной железы хорошо известны клиницистам, многократно обсуждались. Поэтому мы хотим остановиться лишь на некоторых современных концепциях лечения этого заболевания, которые, на наш взгляд, представляются важными. Когда начинать лечение? Что может дать монотерапия антиандрогенами в высоких дозах? Насколько необходима максимальная андрогенная блокада (МАБ)? Каковы возможности интермиттирующей терапии?

Сразу после внедрения в клиническую практику гормонотерапии начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого синдрома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода некоторыми исследователями (Lepor H., et al.,1982) ставится под сомнение.

Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения, исходя из того, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод о том, что “гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена. “. В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG- 41%) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D.,1987).

Более поздние исследования (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия), предварительные результаты которых были опубликованы в 1997 году, позволили авторам сделать вывод о более высокой эффективности раннего, сразу после постановки диагноза, начала гормонотерапии. Однако данные для подгрупп больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы, еще не окончательны.

Большинство методов эндокринотерапии рака предстательной железы направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Возможные варианты и методы андрогенной блокады представлены в таблице.

Методы андрогенной блокады

  1. Билатеральная орхидэктомия
  2. Эстрогенная терапия
  3. Нестероидные (“чистые”) антиандрогены
  4. Стероидные антиандрогены
  5. Агонисты (аналоги) ЛГРГ (LHRH)
  6. Орхидэктомия + антиандрогены
  7. Антиандрогены + эстрогены
  8. Агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены

Идеальная терапия рака предстательной железы включает блокаду действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы, что реализуется снижением связывания дигидротестостерона с ядерным рецептором при конкурентном торможении или снижении концентрации цитоплазматического рецептора андрогенов.

Для блокады циркулирующих андрогенов используются как стероидные, так и нестероидные антиандрогены (андрокур, флуцином, анандрон, касодекс). Эти препараты нашли широкое применение в клинической практике, их эффективность хорошо изучена и прекрасно известна клиницистам.

Из современных концепций лечения распространенного рака предстательной железы заслуживает внимание монотерапия антиандрогенами. Результаты всех исследований, в которых оценивали эффективность монотерапии антиандрогенами, предоставили убедительные доказательства активности и в целом хорошей переносимости нестероидных антиандрогенов. Важным остается вопрос, можно ли добиться повышения эффективности лечения при повышении дозы, и какова эффективность монотерапии антиандрогенами в сравнении с таким стандартным методом, как кастрация. Целью ряда международных исследований стало установление эффективности больших доз касодекса (150 мг) в монотерапии. Значительный интерес представляют результаты, приведенные Iversen P. с соавт. (1998), проведших сравнительный анализ монотерапии касодексом и кастрации (хирургической или медикаментозной). В исследование были включены 1453 пациента с распространенным раком предстательной железы Т3-4М0 или доказанным М1. Анализ проводился после 4 лет наблюдения. В результате было показано, что для пациентов без метастазов действие касодекса эквивалентно кастрации и может являться альтернативой как хирургической, так и медикаментозной кастрации. У пациентов с отдаленными метастазами продолжительность жизни была на 42 дня больше в группе кастрации. Однако анализ качества жизни продемонстрировал значительное преимущество касодекса. Так, пациенты, получавшие 150 мг касодекса, сохраняли либидо и половую потенцию, а также физическую работоспособность на достоверно более высоком уровне, чем больные подвергнутые кастрации. Эти преимущества в качестве жизни чрезвычайно важны, учитывая паллиативный характер лечения. Таким образом, некоторое уменьшение времени выживания компенсируется значительным улучшением качества жизни. Аналогичные результаты представлены и в исследованиях Р. Schellhammer (1999), F.H. Schroder (1999), G.J. Kolvenbag, A. Nash (1999) и ряда других авторов. Однако на сегодняшний день еще нет достоверных данных о преимущественной эффективности данного вида лечения по сравнению со стандартными методами.

Билатеральная орхидэктомия (хирургическая кастрация) является эффективным методом снижения в крови основного биологически активного андрогена – тестостерона, но не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Препараты эстрогенного действия подавляют продукцию тестостерона яичками путем торможения секреции гонадотропинов и не действуют на секрецию адренальных андрогенов.

Читайте также:
Эффективные методы лечения микоза на пальцах рук

Использование аналогов ЛГРГ (LHRH) позволило добиться эффекта кастрации медикаментозным путем. Препараты этой группы (золадекс, лейопролид, декапептил, деферелин и др.) достаточно давно и прочно вошли в арсенал гормональных средств, применяемых для лечения распространенных форм рака предстательной железы.

В лечении диссеминированного рака предстательной железы в последние два десятилетия нашло широкое распространение использование комбинации кастрации (хирургической или медикаментозной) и антиандрогенов. Такая комбинация получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ).

После публикации в 1982 г. работы Labrie F., сообщившего о фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и 6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным и повлек за собой многочисленные клинические исследования. Итоги этих исследований неоднократно обсуждались в литературе. Однако до настоящего времени нет единого мнения о роли МАБ в лечении рака предстательной железы. Некоторые авторы показывали преимущества МАБ по сравнению с медикаментозной или хирургической кастрацией. С другой стороны, не было найдено преимуществ этого метода по сравнению с “золотым стандартом” лечения распространенного рака предстательной железы – кастрацией. В связи с этим были проведены ретроспективные анализы полученных в США и Европе результатов (Crawford et al 1989, Denis et al 1993, Janknegt et al 1993, Вertagna et al 1994).

Итоги многолетнего опыта применения МАБ подведены на двух международных консультациях по раку простаты (Монако,1996 и Париж,1999). Было отмечено, что в большинстве случаев применение МАБ по результатам сравнимо с кастрацией. Небольшое преимущество данный метод лечения имеет у больных с минимальным распространением болезни (единичные костные метастазы или поражение регионарных лимфатических узлов). Использование МАБ оказывает хорошее симптоматическое действие и способствует улучшению качества жизни больных, имеющих метастазы.

Однако, как при любом виде гормональной терапии, через какой-то промежуток времени МАБ теряет эффективность. В случае прогрессирования заболевания на фоне МАБ рекомендуется отменить лечение антиандрогенами, так как известен так называемый “синдром отмены антиандрогенов”. После отмены антиандрогенов у 10-15% больных наступает временная стабилизация заболевания. Немаловажным аспектом, особенно для России, является экономическая сторона вопроса. Стоимость проведения МАБ очень высока, так как требует длительного применения дорогостоящих препаратов.

В последнее время появились сообщения о возможности проведения прерывистого лечения, так называемой интермитирующей блокады. Результаты рандомизированных исследований еще не получены. Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что прерывистое назначение гормональных препаратов может длительно сохранить чувствительность к антиандрогенам и улучшает качество жизни, что связывается с восстановлением сексуальной функции и уменьшением побочных эффектов от длительного применения препаратов. При данном подходе значительно снижается стоимость лечения. Интермиттирующая блокада становится популярным методом лечения распространенного рака предстательной железы, однако, еще нет убедительных данных, что такой подход имеет преимущество в отношении продолжительности жизни по сравнению со стандартными видами лечения.

На 2-й международной консультации по раку простаты (Париж,1999) обсуждалась новая стратегия “step-up”, при которой лечение начинается с монотерапии антиандрогенами, а аналоги LHRH добавляются при прогрессировании процесса (Reijke T.,1999). Все эти новые концепции пока находятся в стадии разработки, однако, они представляются прогрессивными по сравнению с принятыми стандартами.

В настоящее время большинство специалистов, занимающихся лечением больных раком предстательной железы, назначая тот или иной вид терапии, обязательно руководствуются не только стадией заболевания, но и анализом прогностических факторов, таких как уровень ПСА и динамика его изменения в процессе лечения, степень активности пациента, степень злокачественности опухоли и рядом других.

Исходя из анализа современной литературы и собственного опыта, мы рекомендуем обсудить следующую тактику первой линии лечения больных распространенным раком предстательной железы.

У больных с первично выявленным распространенным раком предстательной железы при благоприятном прогнозе (минимальное проявление болезни) – антиандрогены в стандартной дозировке.

При прогрессировании – МАБ (антиандрогены в сочетании с аналогами LHRH или хирургической кастрацией). При стабилизации процесса более 6 месяцев – интермитирующая блокада.

У больных с выраженным болевым синдромом и неблагоприятными прогностическими факторами – хирургическая кастрация, при прогрессировании – высокие дозы антиандрогенов.

Прерывистая гормонотерапия местнораспространенного рака простаты Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Задерин В. П., Шевченко А. Н.

Прерывистая гормонотерапия (ПГТ) местно-распространенного рака предстательной железы уменьшает побочные реакции гормонотерапии, повышая тем самым экологичность процесса медикаментозного воздействия на человека без ущерба для лечения опухоли. В исследование включено 19 больных раком простаты стадии Т3NXM0. Контролировали эффективность лечения уровнем ПСА и тестостерона крови, размерами простаты, качеством мочеиспускания, мониторингом функционального состояния сердечнососудистой системы и печени. Установлено, что время для достижения клинического и биохимического «здоровья» 3-18 месяцев. Время прироста ПСА до уровня 15 нг/мл составило 9-17 месяцев. Длительность курса ПГТ 6-25 мес., включая 35-78% времени без гормонотерапии. У 25% пациентов уровень тестостерона приходил к норме в период без гормонального лечения, что улучшало качество жизни.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Задерин В. П., Шевченко А. Н.

INTERRUPTED HORMONOTHERAPY OF LOCALLY-ADVANCED PROSTATE CANCER

Interrupted hormonetherapy (IHT) of locally-advanced prostate cancer reduces side-effects of hormonal therapy, thus increasing ecology of treatment process on humans, without prejudice to tumor treatment. The study included 19 patients with prostate cancer st. T3NXM0. Treatment efficacy was controlled by PSA level, blood testosterone level, sizes of prostate, quality of urination, monitoring of functional state of cardiovascular system and liver. It is es-tablished, that period for achieving clinical and biochemical “health” was equal to 3-18 months. Period of PSA in-crease to the level of 15 ng/ml was 9-17 months. The course of IHT continued during 6-25 months, including 3578% of time without treatment. In 25% of patients testosterone level came to norm during the period without hormo-nal treatment which improved quality of life.

Читайте также:
Клевер очень полезен. И вы даже не знаете насколько!

Текст научной работы на тему «Прерывистая гормонотерапия местнораспространенного рака простаты»

ПРЕРЫВИСТАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРОСТАТЫ

© 2009 В.П. Задерин, А Н. Шевченко

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт

Поступила в редакцию 27.10.2009

Прерывистая гормонотерапия (ПГТ) местно-распространенного рака предстательной железы уменьшает побочные реакции гормонотерапии, повышая тем самым экологичность процесса медикаментозного воздействия на человека без ущерба для лечения опухоли. В исследование включено 19 больных раком простаты стадии Т3МХМ0. Контролировали эффективность лечения уровнем ПСА и тестостерона крови, размерами простаты, качеством мочеиспускания, мониторингом функционального состояния сердечнососудистой системы и печени. Установлено, что время для достижения клинического и биохимического «здоровья» – 3-18 месяцев. Время прироста ПСА до уровня 15 нг/мл составило 9-17 месяцев. Длительность курса ПГТ – 6-25 мес., включая 35-78% времени без гормонотерапии. У 25% пациентов уровень тестостерона приходил к норме в период без гормонального лечения, что улучшало качество жизни.

Ключевые слова: местнораспространенный рак простаты, прерывистая гормонотерапия

Клинический опыт показал, что непрерывная гормонотерапия (НГТ), которая до настоящего времени остается «золотым стандартом» терапии местно-распростра-ненного и генерализованного рака предстательной железы, может приводить к побочным эффектам (приливы, снижение либидо, импотенция, гепатотоксические и кардио-токсические реакции, общая слабость), которые наиболее опасны для пациентов с хроническими заболеваниями сердечнососудистой системы и печени. Осложнения гормонотерапии непредсказуемы по времени возникновения и тяжести, особенно у пожилых мужчин, и могут быть для больных не менее фатальны по своим последствиям, чем рак простаты. Поэтому необходим поиск таких режимов гормонотерапии, которые бы позволяли проводить противоопухолевое лечение с наименьшим риском обострения сопутствующих заболеваний и, одновременно, с максимальным противоопухолевым эффектом, т.е. соответствовали бы требованиям экологической медицины. В работе [1] опубликованы результаты лечения рака предстательной железы методом прерывистой гормонотерапии (ПГТ),

Задерин Виктор Петрович, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения онкоурологии. E-mail: rnioi@list.ru Шевченко Алексей Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения онкоурологии. E-mail: rnioi@list.ru

посредством которой регулировался уровень тестостерона и простатоспецифического антигена (ПСА) и, в зависимости от их уровня, прекращалось или возобновлялось гормональное лечение. В [2] сообщили об успешном применении прерывистой гормонотерапии рака простаты. Средняя длительность времени, когда больной не получал гормональные препараты, составляла 38-50% от общего времени курса ПГТ. У 25% пациентов уровень тестостерона возвращался к норме в течение периода без гормонального лечения, что положительно сказывалось на качестве их жизни. На современном уровне знаний, стратегия гормонотерапии рака простаты должна строиться с учетом возможных побочных осложнений противоопухолевой терапии, степени допустимой тяжести осложнений, своевременности и эффективности профилактики и лечения возникших осложнений. Все эти условия не может выполнить схема непрерывной гормонотерапии рака простаты. Исходя из вышесказанного, метод прерывистой гормонотерапии можно отнести к разряду инновационной клинической технологии, позволяющей проводить специальную противоопухолевую терапию и, одновременно, соблюдать принцип – «не навреди».

Цель работы – улучшение результатов консервативного лечения больных местно-распространенным раком простаты стадии

Т3КХМ0, имеющих хронические сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и печени.

Материал и методы. В исследование было включено 19 больных в возрасте от 56 до 82 лет, с верифицированным местно распространенным раком простаты стадии Т3КХМ0, положительно реагирующих на гормонотерапию. Однако наличие сопутствующих заболеваний со стороны сердечнососудистой системы и печени (последствия инфаркта миокарда, кардиосклероз, гипертоническая болезнь, диабет, гепатит), осложняли проведение непрерывной гормонотерапии риском обострения заболеваний, что вынуждало врача временно прекращать гормонотерапию и лечить осложнения. Пациенты были разделены на две группы: 1 группа (10 человек) – больные, которых лечили методом НГТ в объеме максимальной андрогенной блокады + лучевая терапия на зону предстательной железы. Лучевое лечение рака простаты проводили больным в возрасте до 70 лет, в компенсированном состоянии заболеваний сердечнососудистой системы и печени. Режим наружной лучевой терапии: 2 Грея в день до суммарной дозы 60-65 Грей. Лучевую терапию больные перенесли в основном удовлетворительно. После лучевого лечения больным проводили НГТ в течение 6 месяцев и далее, при условии стабильного снижения ПСА менее 4 нг/мл, продолжали гормонотерапию в прерывистом режиме. Эффективность ПГТ контролировали ежемесячным исследованием ПСА крови в течение 6 месяцев, затем каждые 2-3 месяца («активное наблюдение»). Непрерывное гормональное лечение начинали при условии увеличения ПСА на 0,5 нг/мл или более ежемесячно в течение 3-х месяцев или при стабильном показателе ПСА более 4 нг/мл. Опухоль становится ан-дрогеннезависимой когда, несмотря на проводимое лечение, значение ПСА остается более 4 нг/мл или происходит увеличение его значения на 4 нг/мл после каждого последующего анализа в течение 3 месяцев, несмотря на посткастрационный уровень тестостерона.

2 группа (9 человек) – больные, которым НГТ назначена в качестве основного варианта лечения (без лучевой терапии), с последующим переводом его в режим ПГТ. Первый месяц – лечение антиандрогенами:

прием препаратов Касодекс 150мг, 1табл. 1раз в день или Нилумид 150мг, 1табл. 1раз в день или Флутамид 250мг, 1табл. 3 раза в день или Андрокур-Депо, 1 инъекция внутримышечно, 1раз в 2недели. На 15 день после начала лечения делают инъекцию ЛГРГ (лютеинезирующий релизинг-гормон) или ГнРГ (гонадотропин релизинг-гормон) -препараты Золадекс, Простап, Люкрин. Контроль ПСА и тестостерона через 3 месяца. При стабильном снижении ПСА Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

© 2009 V.P. Zaderin, A.N. Shevchenko

Rostov Cancer Research Institute

Interrupted hormonetherapy (IHT) of locally-advanced prostate cancer reduces side-effects of hormonal therapy, thus increasing ecology of treatment process on humans, without prejudice to tumor treatment. The study included 19 patients with prostate cancer st. T3NXM0. Treatment efficacy was controlled by PSA level, blood testosterone level, sizes of prostate, quality of urination, monitoring of functional state of cardiovascular system and liver. It is established, that period for achieving clinical and biochemical “health” was equal to 3-18 months. Period of PSA increase to the level of 15 ng/ml was 9-17 months. The course of IHT continued during 6-25 months, including 3578% of time without treatment. In 25% of patients testosterone level came to norm during the period without hormonal treatment which improved quality of life.

Читайте также:
Эффективные средства от изжоги у беременных

Key words: locally-advanced prostate cancer, interrupted hormonetherapy

Гормонотерапия рака простаты

В 1941 г. Хаггинс и Ходжес выяснили, что почти все виды рака предстательной железы представляют собой гормонально зависимые опухоли. Оказалось, что назначение эстрогенов и орхиэктомию можно использовать в качестве паллиативных мер для больных с костными метастазами. Поскольку для большинства таких больных радикальный хирургический метод не подходит, в качестве стандартных методов лечения начальных и поздних случаев рака была выбрана гормональная терапия или орхиэктомия.

Одно время пользовался популярностью такой эстрогенный препарат как эстрамустин (комбинация эстрогена с остатком азотистого иприта в положении С-17), однако по своей эффективности он не превосходил диэтилстильбэстрол.

Как самостоятельный лечебный метод гормональная терапия используется на поздних стадиях рака предстательной железы (стадии III и IV). Некоторые онкологи предпочитают назначать больным в стадии III локальную лучевую терапию, в случае если у них отсутствуют метастазы и по клиническим показателям возможно радикальное лечение.

Новые схемы гормональной терапии рака предстательной железы существенным образом расширили выбор онкологов. Они отличаются друг от друга по своим возможностям и по характеру присущих им побочных эффектов. Однако остаются неясными вопросы, насколько существенно та или иная схема терапии влияет на эффективность лечения, обладает ли каким-либо преимуществом комбинированное применение препаратов по сравнению с изолированным или последовательным их назначением.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, которые называются агонистами секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), влияют на секрецию гонадотропина, что приводит к снижению уровня тестостерона. Вначале происходит увеличение секреции ЛГ и фолликулостимулирующего гормона, которое через 1-2 недели приводит к падению содержания тестостерона до уровня, который обычно наблюдается после кастрации. Это происходит за счет десенсибилизации поверхностных рецепторов.

К числу таких препаратов относится гозерелин (золадекс), депонированная форма аналога гонадотропин-рилизинг-гормона, и флутамид — индивидуальный антиандроген, влияющий на связывание тестостерона с рецепторами андрогенов. Эти препараты, наряду с более традиционными формами гормональной терапии (производные эстрогенов, орхиэктомия), обладают примерно одинаковой эффективностью. В то же время, при применении аналоговых препаратов, наблюдается меньше осложнений со стороны сердца и сосудов, и они более эффективны, чем диэтилстильбэстрол. Флутамид по механизму действия близок к ацетату ципротерона. Последний давно получил широкое рапространение (1973 г.).

Аналоги LHRH вначале стимулируют, а затем подавляют высвобождение LH.
Это приводит к снижению выработки тестостерона яичками и к регрессии гормонально-зависимых опухолей простаты.

Одно из преимуществ флутамида и других антиандрогенов нестероидного типа перед стильбэстролом заключается в том, что после лечения ими у мужчин сораняется половая потенция. Однако препараты вызывают существенные побочные эффекты, такие как гинекомастия, а также функциональные расстройства печени и кишечника. Они быстро разрушаются в организме и поэтому назначаются в многократных ежедневных дозах. В отличие от аналога прогестерона ципротерон-ацетата, препараты не ингибируют секрецию ЛГ. Поскольку они блокируют механизм отрицательной обратной связи, количество тестостерона в сыворотке крови увеличивается.

Наблюдались больные, которым проводилась полная блокада андрогенов при назначении комбинации гормональных агентов, блокирующих секреторную функцию яичка и надпочечников. У больных с поздними стадиями рака предстательной железы наблюдался незначительный эффект. Обычно назначали комбинацию аналога гонадотропин-рилизинг-гормона с антиандрогеном флутамидом. В последнем наблюдении, проведенном EORTC на большом количестве больных с поздней стадией развития локальной опухоли, пациентам проводили максимальную андрогенную блокаду, после чего назначали курс внешнего облучения, а затем в продолжение 3 лет продолжали андрогенную блокаду. При этом увеличилась общая и безболезненная выживаемость больных.

Важную роль в лечении болезненных костных метастазов играет паллиативная лучевая терапия. Обычно метастазы чувствительны к умеренным дозам облучения. Поскольку они преимущественно возникают в нижнем отделе позвоночника, все больше практикуется однократное облучение нижней половины туловища. Доза 7,5-10 Гр снимает болевой синдром и хорошо переносится больными.

Если лечение эстрогенами или паллиативное облучение оказываются неэффективными у больных с распространенными метастазами, следует рассмотреть возможность проведения билатеральной орхиэктомии, которая в таких случаях часто дает благоприятный результат. К числу тяжелых относятся случаи рака предстательной железы, устойчивой к гормональной терапии. Прогноз выживаемости для таких больных крайне неблагоприятен, однако им необходимо проводить терапию, направленную на поддержание в организме дефицита андрогенов. При отмене антиандрогенной терапии увеличится уровень тестостерона, что приведет к снижению выживаемости среди таких больных. Особенно это проявляется в случаях, когда им назначались аналоги гонадотропинрилизинг-гормона.

Результаты химиотерапии рака предстательной железы оказываются достаточно разочаровывающими, хотя для таких препаратов, как циклофосфамид, метотрексат, 5-ФУ, митозантрон, таксаны, азотистый иприт и цисплатин, наблюдался небольшой эффект.

Для больных, испытывающих постоянные боли в костях, которые не удается снять трациционными процедурами, может оказаться полезным лечение радиоактивным фосфором. При этом улушение состояния отмечено у 75% больных, правда, эффект носит непродолжительный характер. Недавно на рынке появился Sr, который в наибольшей степени подходит для такой терапии, поскольку преимущественно захватывается метастазами. При этом исключается возможность переоблучения костного мозга.

Подводя краткий итог, приходим к выводу о том, что больные раком предстательной железы, в среднем, теряют почти 10 лет жизни. В Великобритании в настоящее время этот рак ежегодно уносит 9500 человеческих жизней.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Гормонотерапия для больных раком предстательной железы

Эта информация даст разъяснения о гормонотерапии для больных раком предстательной железы, проходящих курс радиотерапии.

О гормонотерапии при раке предстательной железы

Тестостерон — мужской половой гормон. Он выделяется, когда гормоны гипофиза (железы в мозгу) вызывают выработку спермы в яичках (тестикулах). Тестостерон может вызывать рост раковых клеток предстательной железы.

Читайте также:
У ребенка режутся зубы как облегчить боль

Гормонотерапия предупреждает рост раковых клеток предстательной железы следующим образом:

  • Снижается количество тестостерона, вырабатываемого яичками.
  • Блокируется действие тестостерона и других мужских половых гормонов.

Ваш врач может назначить вам курс гормонотерапии для следующих целей:

  • До начала курса радиотерапии уменьшить размер предстательной железы. Это сокращает площадь здоровой ткани, получающей облучение.
  • Излучению становится проще уничтожить раковые клетки простаты.
  • Уменьшается боль.
  • Скорость распространения болезни при прогрессирующем раке предстательной железы замедляется.

Вернуться к началу

Типы гормонотерапии

Существует 3 типа гормонотерапии для лечения рака предстательной железы. Они могут использоваться как по отдельности, так и одновременно.

  • Агонисты лютеинизирующего гормона (LHRH) блокируют сигнал вашего гипофиза, вызывающий выработку тестостерона яичками. Лекарства leuprolide (Lupron ® ) и goserelin (Zoladex ® ) являются агонистами LHRH. Они вводятся в виде инъекций один раз в месяц или каждые 3, 4 или 6 месяцев.
  • Антиандрогены — это лекарства, блокирующие прикрепление тестостерона к раковым клеткам. Таким образом тестостерон не способствует росту раковых клеток. Одним из лекарств-антиандрогенов является bicalutamide (Casodex ® ). Это таблетки нужно принимать один раз в день.
    • Если вы принимаете bicalutamide, принимайте это лекарство ежедневно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
    • Сотрудник обслуживающей вас лечащей команды сообщит вам, когда нужно начать прием этого лекарства.
  • Антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) — это лекарства, останавливающие выработку тестостерона. Одним из агонистов гормона GnRH является degarelix (Firmagon ® ). Это лекарство вводят в виде подкожной инъекции один раз в 28 дней.

Если вы проходите курс гормонотерапии с помощью инъекций, ознакомьтесь с разделом «Расписание ваших инъекций» в конце этого материала.

Во время курса гормонотерапии

  • Сообщите врачу или медсестре/медбрату, если вы принимаете какие-либо лекарства или пользуетесь пластырями или кремами, а также если вы сменили лекарства. Некоторые лекарства могут изменять действие гормонотерапии. Сообщите врачу, если вы принимаете:
    • лекарства, отпускаемые по рецепту;
    • лекарства, не требующие рецепта врача;
    • любые лечебные средства из трав, витамины или диетические добавки.
  • Вам назначат анализы крови. Это необходимо так как содержание ферментов печени в вашей крови может быть повышенным. Если это действительно так, врач расскажет вам об этом и составит план необходимых действий.
  • Алкоголь может влиять на действенность принимаемых вами лекарств. Проконсультируйтесь с медицинскими сотрудниками, если вы хотите употреблять алкоголь.

Вернуться к началу

Побочные эффекты гормонотерапии

Гормонотерапия может вызывать побочные эффекты. Они могут постепенно исчезнуть с течением лечения. Некоторые из них могут проявляться в течение многих месяцев после завершения терапии.

У вас могут возникнуть некоторые из перечисленных побочных эффектов:

  • приливы или потливость;
  • слабость (чувство сильной усталости или ощущение, что у вас меньше сил, чем обычно);
  • эректильная дисфункция (трудности или невозможности возникновения или поддержания эрекции);
  • снижение сексуального влечения;
  • диарея (жидкий или неоформленный стул);
  • запоры (опорожнение кишечника происходит реже, чем обычно);
  • общая боль в теле;
  • чувствительность молочных желез или рост тканей молочных желез;
  • прибавка в весе;
  • мышечная слабость;
  • депрессия;
  • снижение концентрации внимания;
  • локальные реакции в месте инъекции.

Вернуться к началу

Профилактика болезней во время курса гормонотерапии

Диабет и сердечные заболевания

Гормонотерапия может повысить риск диабета и сердечных заболеваний. Для уменьшения этого риска придерживайтесь здорового образа жизни.

  • Не курите и не употребляйте табачных продуктов. Если вы курите, вам может помочь участие в программе лечения табакозависимости (Tobacco Treatment Program). Сотрудник обслуживающей вас лечащей команды даст вам направление для участия в этой программе, или же вы позвоните по номеру 212-610-0507 для получения дополнительной информации.
  • Поддерживайте или постарайтесь достигнуть здорового веса тела. Для консультации у клинического врача-диетолога позвоните по номеру 212-639-7071.
  • Придерживайтесь здорового питания. Ваша пища должна содержать много клетчатки и мало жиров и концентрированных сладостей. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с материалом Рацион питания и рак предстательной железы: принятие решений о здоровом питании. Вы можете найти его в Интернете или получить копию у своего медицинского сотрудника.
  • Регулярно выполняйте физические упражнения. Это может быть энергичная ходьба, бег, езда на велосипеде, аэробика или работа в саду. Мы рекомендуем 30 минут физических упражнений ежедневно, в дополнение к вашему обычному режиму дня. Даже если вы не сможете выполнять физические упражнения ежедневно, любая физическая нагрузка будет вам полезна.

Остеопороз

Длительный прием гормональных препаратов может увеличить риск развития остеопороза. Остеопороз — это болезнь, при которой кости становятся более хрупкими и ломкими. Прием достаточного количества кальция и витамина D в сочетании с физическими нагрузками помогут снизить риск ее возникновения. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с материалом Укрепление здоровья костной ткани. Вы можете найти его в Интернете или получить копию у своего медицинского сотрудника.

Кальций

Получайте достаточно кальция. Большинство взрослых людей должны получать от 1 000 до 1 200 миллиграммов (мг) кальция в день, но ваш лечащий врач или врач-диетолог могут назначить вам другую дозировку кальция.

Лучше всего получать кальций с продуктами питания. Богатая кальцием еда — это молоко, сыр, йогурт, консервированный лосось, тофу, творог, витаминизированный апельсиновый сок, шпинат и миндаль.

Если вы не получаете достаточного количества кальция с пищей, ваш лечащий врач или врач-диетолог могут назначить вам прием кальция в таблетках. Они продаются без рецепта. Ваш лечащий врач или врач-диетолог сообщат вам, в каких количествах их принимать.

Существует несколько типов кальциевых добавок, включая карбонат кальция и цитрат кальция, которые можно купить без рецепта врача. Такие пищевые добавки принимаются орально (их надо глотать).

  • Карбонат кальция лучше всего усваивается, если принимать его во время еды. OsCal ® и Caltrate ® — торговые марки пищевых добавок с карбонатом кальция.
  • Цитрат кальция — другой тип кальциевых добавок. Организм некоторых людей усваивает цитрат кальция лучше, чем карбонат кальция. Это относится к людям старшего возраста, а также к людям с пониженной кислотностью желудка (например тем, кто болен анемией Аддисона-Бирмера). Цитрат кальция усваивается лучше всего, если его принимать за 30 минут до еды. Одной из торговых марок цитрата кальция является Citracal ® , его можно приобрести в большинстве аптек.
Читайте также:
Ревматоидный артрит течение болезни

Если вы принимаете более 500 мг кальциевых добавок в день, разделите прием на несколько частей, чтобы кальций лучше усваивался организмом. Например, если вы ежедневно принимаете 1000 мг кальция, выпейте 500 мг добавки утром и 500 мг вечером.

Витамин D

Витамин D также играет важную роль в профилактике остеопороза. Для усвоения и использования кальция организмом необходим витамин D.

Количество витамина D измеряется в международных единицах (IU), необходимых человеку ежедневно. Если ваш возраст от 19 до 70 лет, вам необходимо каждый день получать 600 IU витамина D. Если вам больше 70 лет, вам необходимо получать 800 IU витамина D ежедневно.

Вы можете получить витамин D побыв на солнце, а также с едой или принимая витамин D как пищевую добавку. Если вы используете солнцезащитные средства или большую часть времени проводите в помещении, возможно вам нужно принимать витамин D дополнительно.

Пищевые продукты, содержащие большое количество витамина D – это жирная рыба (лосось, макрель, тунец), яичные желтки, печень, а также некоторые витаминизированные продукты, например молоко и апельсиновый сок.

Тем не менее, получить нужное количество витамина D из продуктов питания довольно сложно, поэтому врачи часто рекомендуют прием пищевой добавки. До начала приема отдельной пищевой добавки, содержащей витамин D, проверьте не входит ли витамин D в состав принимаемых вами мультивитаминов или кальциевой добавки.

Физическая нагрузка

Врач может рекомендовать вам физические упражнения для укрепления ваших костей и мышц. Это могут быть упражнения с утяжелителями, способствующие повышению плотности костей, например ходьба или разные виды бега. Кроме того, врач может рекомендовать физическую активность, свободную от весовой нагрузки, например плавание.

Обязательно проконсультируйтесь с врачом до начала новой программы тренировок. Если у вас возникли проблемы во время тренировок, узнайте у своего врача, не подойдет ли вам вместо этого физиотерапия.

Анемия

Длительный прием гормональных препаратов повышает риск развития анемии. Анемия — это состояние, когда число эритроцитов (красных кровяных телец) в крови человека опускается ниже нормы. Красные кровяные тельца несут кислород из легких ко всем остальным тканям организма.

При анемии человек чувствует себя уставшим больше обычного. Врач обсудит с вами риск возникновения анемии и возможно назначит лекарства для ее профилактики.

В каких случаях следует позвонить врачу или медсестре/медбрату

Позвоните своему врачу или медсестре/медбрату, если у вас:

  • любой из вышеперечисленных побочных эффектов;
  • какой-то другой побочный эффект;
  • вопросы или сомнения.

Расписание ваших инъекций

Вы будете получать следующие лекарства _______________
Вы будете получать лекарства в течение ______________дней/недель/месяцев
Вы будете получать лекарства по:_____________
Ваша первая инъекция запланирована на__________________

Вы можете получать инъекции в онкологической клинике лучевой терапии или в кабинете вашего врача-уролога.

Гормонотерапия рака простаты

Андрогены (мужские половые гормоны) физиологически необходимы клеткам предстательной железы (ПЖ) для роста, функционирования и пролиферации. С другой стороны, тестостерон, который сам по себе не является туморогенным, представляет собой фактор, необходимый для роста и размножения опухолевых клеток ПЖ [1]. Наибольшее количество андрогенов вырабатывается в организме мужчины
в яичках, однако биосинтез 5–10 % этих гормонов происходит в надпочечниках. Интенсивность секреции тестостерона находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В гипоталамусе происходит выработка рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза. ЛГ стимулирует выработку тестостерона в клетках Лейдига яичек. Поступая внутрь клеток ПЖ, тестостерон превращается в 5α-дигидротестостерон, который по активности в 10 раз превосходит его. Тестостерон, продолжающий вместе с другими андрогенами циркулировать в крови, по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию ЛГРГ в гипоталамусе.

Если клетка ПЖ лишается андрогенной стимуляции, она подвергается апоптозу (запрограммированная смерть клетки). Любое лечение, в результате которого происходит подавление активности андрогенов, называется андроген-депривационной терапией (АДТ). В 1941 г. Huggins и Hodges описали влияние хирургической кастрации и применения эстрогенов на прогрессирование метастатического рака ПЖ (РПЖ) [2]. С тех пор АДТ является стандартом лечения распространенного РПЖ. В последующие годы гормональную терапию (ГТ) стали применять на более ранних стадиях РПЖ
(без метастазов), при развитии рецидива болезни после первичного лечения и даже в качестве монотерапии или одного из звеньев мультимодального лечения [3]. В рамках данной статьи мы остановимся на наиболее дискутабельных вопросах ГТ РПЖ.

Методы АДТ

Андрогенная депривация может достигаться двумя методами. Это, во-первых, угнетение секреции андрогенов яичками путем хирургической или медикаментозной кастрации, во-вторых, блокада связывания циркулирующих андрогенов с их рецепторами – антиандрогенная терапия. Использование двух этих методов (сочетание хирургической или медикаментозной кастрации с терапией антиандрогенами) известно под термином “максимальная андрогенная блокада” (МАБ).

1. Снижение концентрации тестостерона (кастрация):

Билатеральная орхидэктомия (хирургическое удаление яичек) – легковыполнимая хирургическая манипуляция, проводимая даже под местной анестезией. При ее применении быстро (через 12 часов) достигается кастрационный уровень тестостерона, однако данный метод является необратимым видом ГТ, оказывающим негативный психологический эффект на пациента.

Эстрогенотерапия – кастрационный эффект осуществляется за счет нескольких механизмов: подавления секреции ЛГРГ, инактивации андрогенов, прямого подавления функции клеток Лейдига; в экспериментах описано также прямое цитотоксическое действие эстрогенов на клетки ПЖ. К побочным эффектам эстрогенотерапии относится выраженная кардиотоксичность, поэтому в настоящее время применение эстрогенов в качестве первой линии ГТ при РПЖ не рекомендуется.

Читайте также:
Лак от грибка ногтей на руках лоцерил

Аналоги (агонисты) ЛГРГ (лейпрорелин, гозерелин, бусерелин, трипторелин) используются в терапии
РПЖ уже более 15 лет и представляю наиболее распространенный вид ГТ. Являются синтетическими аналогами природного ЛГРГ, обычно применяются в виде депо-форм с продолжительностью действия 1–6 месяцев. Изначально аналоги ЛГРГ стимулируют рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентраций ЛГ и ФСГ с временным повышением уровня тестостерона (феномен вспышки). Активность различных агонистов ЛГРГ неодинакова. В настоящее время принято считать,
что достижение оптимальных результатов их применения возможно только при снижении уровня тестостерона 20 нг/дл выявляется в 18–38 % случаев, тогда как при применении специальной системы доставки лейпрорелина Атригель (биодеградирующий полимерный матрикс) в составе препарата Элигард превышение целевой концентрации тестостерона в 20 нг/дл наблюдается лишь среди 2 % пациентов (см. таблицу) [4].

Антагонисты ЛГРГ – в противоположность агонистам ЛГРГ антагонисты конкурентно связываются с рецепторами ЛГРГ на питуицитах, что приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития феномена вспышки. Представителем данной группы является абареликс.
При прямом сравнении абареликса и лейпрорелина в исследовании III фазы не отмечено существенных различий в группах больных РПЖ между средними значениями концентраций тестостерона и простат-специфического антигена (ПСА) [5].

2. Антиандрогенная терапия:

Препараты данной группы подразделяются по химической структуре на:
• стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат, мегестрола ацетат), не должны назначаться в качестве монотерапии [6];
• нестероидные антиандрогены (нилутамид, флутамид, бикалутамид).

ГТ перед хирургическим лечением РПЖ

Теоретически проведение ГТ перед хирургическим лечением должно способствовать уменьшению размеров опухоли. С целью изучения этого вопроса на базе отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина было проведено исследование, в котором анализировались результаты лечения 386 больных локализованным и местнораспространенным РПЖ, подвергнутых радикальной простатэктомии.
Медиана возраста составила 61,0 ± 6,4 (43–74) года (моложе 60 лет – 40,4 %, 60 лет и старше – 59,6 %), медиана концентрации ПСА до начала лечения – 10,3 ± 12,4 нг/мл ( 20 нг/мл] ПСА до начала лечения, низкодифференцированные опухоли). В подобных случаях ГТ начинается перед курсом облучения, продолжаясь во время лучевой терапии и в течение 6 месяцев после ее окончания. Данный подход обеспечивает увеличение как беспрогрессивной, так и общей выживаемости пациентов [10]. При местнораспространенных стадиях заболевания (Т3-4N0М0) сопутствующая и адъювантная ГТ общей продолжительностью 3 года обе
спечивает повышение общей выживаемости [11].

В группе больных очень высокого риска развития рецидива РПЖ (с наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов) лучевая терапия в сочетании с немедленной долгосрочной АДТ является строго рекомендованным методом лечения, поскольку подобный подход приводит к увеличению общей, опухолево-специфической и безметастатической выживаемости [12].

ГТ при метастатическом РПЖ

ГТ диссеминированного РПЖ является сегодня, по мнению Американского (AUA) и Европейского
(EAU) обществ урологов, стандартом лечения пациентов этой категории. Однако остается ряд дискуссионных вопросов, по поводу которых в мировом научном сообществе нет единого мнения, а именно: сравнение немедленной и отсроченной ГТ, целесообразность добавления антиандрогенов
к кастрационной терапии, возможность применения интермиттирующего режима ГТ.

В настоящее время монотерапия агонистами ЛГРГ является “золотым” стандартом ГТ распространенного РПЖ. Медикаментозная кастрация – привлекательная альтернатива хирургической, поскольку изменения гормонального профиля обратимы, нет хирургических осложнений и моральной травматизации пациента. Равная эффективность данного режима ГТ и хирургической кастрации доказана в 6 рандомизированных исследованиях, частота объективных ответов при ее применении достигает 80–90 %, а время до прогрессирования – 12–33 месяцев.

Однако, хотя гормональная АДТ является сегодня стандартом терапии метастатического РПЖ, по сути
своей это паллиативный метод лечения, который не оказывает значимого влияния на общую выживаемость пациентов. Кроме того, данный вид терапии ассоциирован с рядом нежелательных явлений, таких как импотенция, приливы, остеопения, анемия, гинекомастия, кардиоваскулярная и
гастроинтестинальная токсичность, тромбоэмболия легочной артерии. Это диктует необходимость оптимизации гормональной АДТ с целью улучшения качества жизни больных. В качестве возможных вариантов рассматривают отсроченное ГТ, уменьшение количества назначаемых препаратов и/или
длительности терапии.

РПЖ является относительно медленнопрогрессирующим заболеванием, вследствие чего у пациентов с бессимптомным течением метастатического процесса возможна отсрочка начала ГТ до появления жалоб. Еще до широкого внедрения в клиническую практику определения ПСА при РПЖ было проведено 4 рандомизированных исследования (VACURG I, VACURG II, MRC, ECOG 7887) по сравнению c
немедленной и отсроченной ГТ. Три из указанных исследований были включены в крупный мета-анализ Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) [13], показавший, что немедленное начало ГТ может замедлить прогрессирование заболевания, уменьшать частоту осложнений при распространенном РПЖ (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточников). Однако немедленная ГТ не улучшает опухолево-специфической выживаемости, обеспечивая лишь небольшое
преимущество в общей выживаемости (абсолютное уменьшение риска смерти на 5,5 % после 10 лет наблюдения). В прошлом году были опубликованы результаты исследования EORTC 30891 [14], в котором при сравнении немедленной и отложенной ГТ определение ПСА позволяло более точно контролировать течение заболевания. Медиана наблюдения составила 12,9 года, при этом отсроченное лечение потребовалось более 52 % пациентов. Было показано, что немедленная ГТ действительно обеспечивает небольшое преимущество в общей выживаемости пациентов с распространенным РПЖ, однако отсутствует преимущество в опухолево-специфической выживаемости. Авторы выделили группу пациентов, которые действительно получат преимущество от немедленного начала ГТ – это молодые мужчины ( 50 нг/мл) на момент установки диагноза.

Таким образом, согласно результатам крупных рандомизированных исследований, немедленная ГТ достоверно, но незначительно увеличивает общую выживаемость, достоверно снижает риск развития осложнений опухолевого процесса, ассоциирована с увеличением частоты развития нежелательных
явлений, но увеличивает стоимость лечения. Исходя из всего вышеперечисленного, имеющейся доказательной базы недостаточно, чтобы рекомендовать немедленную ГТ как стандарт лечения метастатического ПЖ.

Следующий вопрос – целесообразность добавления антиандрогенов к проводимой кастрационной терапии, т. е. проведения МАБ. Обоснованием усиления проводимого режима лечения с помощью добавления антиандрогенной терапии является тот факт, что местом выработки 5 % мужских половых гормонов является ткань надпочечников. Проводимая кастрационная терапия направлена на прекращение секреции тестостерона гонадами, однако никак не влияет на функцию надпочечников. Дополнительный блок андрогеногенеза в надпочечниках может повысить эффективность про-
водимой ГТ распространенного РПЖ. Оценка ГТ в режиме МАБ по сравнению с кастрационной монотерапией проводилась в ряде работ. Согласно мета-анализу [15], объединившему результаты 26 рандомизированных исследований, важную роль играет тип используемого антиандрогена. Так,
добавление к кастрационному лечению стероидных антиандрогенов приводит к снижению показателей выживаемости по сравнению с монотерапией. Напротив, проведение ГТ в режиме
МАБ с применением нестероидных антиандрогенов (в частности, 50 мг бикалутамида) снижает риск смерти на 20 % при сроках наблюдения более 5 лет. Обратной стороной медали в данном случае является повышение токсичности проводимого лечения (в основном за счет нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и печени), что увеличивает риск отмены терапии в 2–6 раз.

Читайте также:
Патогенез системной красной волчанки

Важным показанием к использованию антиандрогенов в ГТ распространенного РПЖ является подавление феномена вспышки, описанного Dijkman и соавт. (1995). После первой инъекции агониста ЛГРГ в течение 10–14 суток происходит гиперстимуляция рецепторов ЛГРГ, что вызывает следующий каскад реакций: гиперстимуляцию рецепторов ЛГРГ → гиперсекрецию ЛГ → гиперсекрецию тестостерона в яичках → увеличение интенсивности симптомов РПЖ. В данном случае назначение на 10–14 суток нестероидных антиандрогенов, которые блокируют повышенную выработку тестостерона в гонадах, позволяет избегать усугубления проявлений заболевания.

Применение антиандрогенов также возможно при проведении второй линии ГТ, целью которой является отсрочка начала химиотерапевтического лечения за счет увеличения беспрогрессивной выживаемости. Согласно рекомендациям EAU, добавление антиандрогенов к проводимой
кастрационной терапии приводит значимому снижению уровня ПСА (> 50 %) на срок 4–6 месяцев у 60 % пациентов. При регистрации неэффективности ГТ в режиме МАБ (повторный рост ПСА) рекомендована замена одного нестероидного антиандрогена на другой, что также позволяет добиваться снижения уровня ПСА приблизительно 60 % больных. К сожалению, данная манипуляция со сменой препарата для антиандрогенной терапии теряет свою эффективность спустя 4–6 месяцев. В дальнейшем отмена антиандрогенной терапии также способна приводить к улучшению состояния 30–40 % пациентов на срок до 6 месяцев.

Большой интерес вызывает и возможность применения интермиттирующего режима ГТ при распространенном РПЖ. Проведено более 10 рандомизированных исследований III фазы, оценивающих возможность данного подхода. Дизайн исследований был схожим: в них включали как первичных пациентов с вновь установленным диагнозом диссеминированного РПЖ, так и больных с рецидивами после лечения по поводу локализованного и местнораспространенного рака (после лучевой терапии и радикальной простатэктомии). На первом этапе всем пациентам проведен индукционный курс в режиме МАБ в течение 6 месяцев. Затем больные, у которых уровень ПСА снизился 10 нг/мл. По результатам проведенных исследований оказалось, что интермиттирующая АДТ обеспечивает общую выживаемость, равную таковой при постоянном режиме терапии, характеризуясь лучшим качеством жизни в периоды без лечения. По данным исследования SEUG 9401 (2009) [16], у больных группы интермиттирующего режима реже развивались такие нежелательные явления, как приливы, гинекомастия, головная боль, кожная сыпь. В периоды
без лечения восстанавливалась сексуальная активность в 30 % случаев. Установлено, что критериями неблагоприятного прогноза ПСА-ответа на индукционную ГТ (18–37 % пациентов) являются исходный высокий уровень ПСА, показатель Глисона ≥ 7 баллов, категория M+ (наличие ≥ 6 метастатических очагов).

При проведении ГТ в интермиттирующем режиме не выявлено увеличения гормонально-чувствительного статуса, не получено данных на увеличение специфической выживаемости. Применение интермиттирующего режима не ухудшало результатов лечения пациентов с рецидивами заболевания после предыдущего радикального хирургического [17] или лучевого лечения [18] по сравнению с постоянной терапией, при этом выраженность побочных эффектов достоверно реже
регистрировалась в группе прерывистой терапии. С экономической точки зрения интермиттирующий режим выглядит предпочтительней, поскольку в среднем около 50 % времени при прерывистом режиме пациент не получает терапию, за счет чего снижается его стоимость. В экспериментальных
моделях было, что прерывистая терапия замедляет развитие рефрактерности к кастрации.

Таким образом, кандидатами на проведение интермиттирующей ГТ являются хорошо информированные и готовые к регулярным обследованиям пациенты, у которых подтверждено наличие местнораспространенного или диссеминированного РПЖ с минимальным количеством метастазов (категория М+ без костных метастазов или с единичными очагами в костях), относительно низким уровнем ПСА до начала лечения ( 100 нг/мл до начала терапии, при значительной распространенности опухолевого процесса.

Литература

1. Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am;2(1):125–40.
2. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on
advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209–23.
3. McLeod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003;61(2 Suppl 1):3–7.
4. Perez-Marreno R, Chu FM, Gleason D, et al. A six-month, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002;24:1902–14.
5. Trachtenberg J. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprorelin plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167(4):1670–74.
6. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol 1990;18(Suppl 3):26–7.
7. Черняев В.А., Матвеев В.Б., Волкова М.И. и др. Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местнораспространенного рака простаты после радикальной простатэктомии //
Онкоурология. 2012. № 4. С. 58–64.
8. McLeod DG, Iversen P, See WA, et al. Casodex Early Prostate Cancer Trialists’ Group. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006;97(2):247–54.
9. Shelley MD, Kumar S, Wilt T, еt al. A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 2009;35(1):9–17.
10. Zelefsky MJ, Pei X, Chou JF, et al. Dose escalation for prostate cancer radiotherapy: predictors of
long term biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes. Eur Urol 2011;60(6):1133–39.
11. Horwitz EM, Bae K, Hanks GE, et al. Tenyear follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92–02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26(15):2497–504.
12. Lawton CA, Winter K, Grignon D, et al. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone
for patients with D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on a national prospective randomized trial, RTOG 85-31. J Clin Oncol 2005;23(4):800–7.
13. Seidenfeld J, Samson DJ, Aronson N. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods
of androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. Evid Rep Technol Assess (Summ). 1999 May;(4):i-x,1- 246,I1-36, passim.
14. Studer UE, Collette L, Whelan P, et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol 2011;53:941–49.
15. Klotz L, Schellhammer P. Combined androgen blockade: the case for bicalutamide. Clin Prostate Cancer 2005;3(4):215–19.
16. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, et al. ntermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009;55(6):1269–77.
17. Tunn U. The current status of intermittent androgen deprivation (IAD) therapy for prostate cancer: putting IAD under the spotlight. BJU Int 2007;99(Suppl 1):19–22; discussion 23–4.
18. Crook JM, O’Callaghan CJ, Duncan G. et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med 2012;367(10):895–903.
19. Scholz MC, Jennrich RI, Strum SB, et al. Intermittent use of testosterone inactivating pharmaceuticals using finasteride prolongs the time off period. J Urol 2006;175(5):1673–78.
20. Buchan NC, Goldenberg SL. Intermittent versus continuous androgen suppression therapy: do we have consensus yet? Curr Oncol 2010;17(Suppl 2):S45–48.

Читайте также:
Пузырный занос при беременности

Гормонотерапия рака простаты

Текущий раздел: Урология

Интермиттирующая гормональная терапия рака предстательной железы

Павлов А.Ю., Гафанов Р.А.,Иванов С.А., Фастовец С.В., ФГУ “Российский научный центр рентгенорадиологии ” Минздравсоцразвития России, г. Москва

Адрес документа для сылки : h ttp :// vestnik.rncrr.ru / vestnik /v10/ papers / pavlov 3_v10. htm

Статья опубликована 07 декабря 2010 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”: 0421000015046

Рабочий адрес: 117997, г . Москва, ул. Профсоюзная, д. 86

Павлов Андрей Юрьевич тел. (495)333-41-80 E-mail: pavlovdetur@mail.ru

Гафанов Рустем Айратович тел. (495)334-70-62 E – mail : docgra @ mail . ru

Иванов Сергей Анатольевич тел. (495)334-70-62 E-mail: serg.a.ivanov@gmail.com

Фастовец Сергей Владимирович тел. (495)334-70-62 E-mail: sega14@mail.ru

Агонисты ЛГРГ доказали свою эффективность в лечении рака простаты. Хотя при гормональной терапии имеются побочные эффекты, большинство из них обратимы после прекращения терапии. За прошедшие годы интермитирующая гормонотерапия была оценена в нескольких клинических исследованиях II фазы. Эти испытания показали возможности интермитирующей гормонотерап ии и ее преимущество по показателям качества жизни и уменьшении побочных эффектов. Эти исследования подтвердили преимущество качества жизни у пациентов, получающих гормональную терапию в интермиттирующем режиме и низкое количество побочных явлений связанных с терапией. Однако , не было продемонстрировано, что интермитирующая гормонотерапия продлевает время до развития гормонорефрактерного рака простаты. Таким образом, необходима разработка руководства по использованию интермитирующей гормонотерапии в клинической практике, определяющие время для остановки и начала терапии, а также различные режимы терапии.

Ключевые слова: рак предстательной железы, интермитирующая гормональная терапия, максимальная андрогенная блокада.

Intermittent hormone therapy for prostate cancer.

Pavlov , Andrey Y ., Gafanov Rustem A ., Ivanov Sergey A ., Fastovets Sergey V .

Federal State Establishment “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russian Health and Social Development Ministry”, Moscow

LHRH agonists have proven effective in the treatment of prostate cancer.Although the hormone therapy has side effects, most of them are reversible after discontinuation of therapy. Over the years, intermittent hormone therapy has been evaluated in several clinical phase II trials. These tests showed the possibility of intermittent hormone therapy and its advantage on indicators of quality of life and reducing side effects. These studies confirmed the advantage of quality of life in patients receiving hormone replacement therapy in the intermittent mode and the low number of adverse events associated with therapy. However, it was demonstrated that intermittent hormonal therapy prolongs the time before the development of hormone-refractory prostate cancer. Thus, the need for guidance on the use of intermittent hormone therapy in clinical practice, determining the time to stop and start of therapy, as well as different modes of therapy.

Key words: prostate cancer, intermittent hormone therapy, maximum androgen blockade.

В настоящее время гормональная терапия (ГТ) используется в большинстве случаев для лечения пациентов раком предстательной железы (РПЖ). Эффективность гормонотерапии доказана, за что и была признана основным видом лечения рака простаты, в особенности с метастатическим поражением, на протяжении многих лет [1]. Цель ГТ у пациентов с метастатическим РПЖ состоит в том, чтобы уменьшить риск осложнений, распространения болезни, и по возможности улучшить показатель общей выживаемости [1]. ГТ также, все чаще проводится в более ранних стадиях РПЖ, к примеру, перед радикальной терапией у пациентов локализованным и местнораспространённым РПЖ, при биохимическом рецидиве (повышение уровня ПСА) после предшествующего радикального лечения. Однако , все еще остается неясным целесообразность и длительность ГТ в этих клинических случаях [1,2].

Читайте также:
Запоры у новорожденных, младенца, ребенка

Общепринятым является проведение ГТ до развития прогрессирования болезни или смерти пациента. В результате чего, большинство пациентов, длительное время получают гормонотерапию, ценой которой могут стать побочные эффекты проводимого лечения. Первоначально проведение ГТ связано с развитием приливов, ­слабости, потери либидо, и усталостью [3-5]. Более длительное использование ГТ может привести к деминерализации костей, анемии, уменьшению мышечной массы, нарушению жирового обмена – ожирению, изменению настроения и снижению конгестивной функции. Также может возрастать риск заболеваемости сердечно-сосудистой системы и смертность от неё [6-8]. При долгосрочной терапии побочные эффекты возникают чаще, что оказывает отрицательное воздействие на качество жизни пациентов. Хотя у ГТ есть побочные эффекты, большинство из них обратимы после отмены терапии [5,9]. Другой аспект непрерывной ГТ – развитие гормональной резистентности . Было показано, что у большинства пациентов метастатическим РПЖ непрерывно получающих ГТ, гормональная резистентность рака простаты (ГРРП) развивалась в пределах 1,5-2,5 лет [9,10]. Кроме того, доклинические исследования показали, что возобновление антиандрогенной терапии усиливало процесс апоптоза андрогензависимых опухолевых клеток, которые выжили при Г T и задерживало развитие ­ андрогенной резистентности [11-13]. При интермиттирующей гормональной терапии (ИГТ) опухолей ( андрогензависимые карциномы и рак простаты) время до развития гормонорезистентности увеличивалось в 3 раза. Авторы заключили, что ИГТ может вызвать многократное снижение апоптоза в этих опухолях [11,14-16]. Преимущества и недостатки непрерывной Г T должны быть тщательно уравновешены и проанализированы. ИГТ исследуется как альтернатива непрерывной ГТ, с целью уменьшения побочных эффектов, для поддержания или улучшения качества жизни и продления периода до развития ГРРП. Кроме того, ИГ T дополнительно подразумевает сокращение затрат на лечение [3].

Интермиттирующая гормональная терапия, показания к назначению

ИГТ – циклическая терапия, состоящая из периодов лечения, сопровождаемых перерывами [3]. Период лечения цикла должен длиться до максимальной индукции гормонотерапевтического апоптоза и должен быть остановлен до периода перехода опухолевого процесса в стабильную фазу. Лечение длится от 6 до 9 месяцев, по некоторым данным от 2 до 3 месяцев. Некоторые авторы предлагают длительность лечения напрямую связывать с достижением низшей точки ПСА ( нг /мл).

Период без ГТ является переменным, и его продолжительность определяется уровнем ПСА пациента. Если повышение уровня ПСА наблюдается во время перерыва, начинают следующий цикл терапии. В настоящее время проводятся исследования для установки порогового уровня ПСА для повторной терапии, основанные на продолжающихся испытаниях 3 фазы клинических исследований. Так у пациентов с локализованными формами уровень ПСА составляет 6-15 нг /мл, тогда как у пациентов с метастатическим процессом пороговый уровень составляет 10-20 нг /мл. У пациентов с локализованными формами РПЖ с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии или лучевой терапии пороговый ­уровень ПСА составляет более 3 нг /мл и более 6-10 нг /мл у пациентов с генерализованными формами РПЖ [3]. ИГТ можно назначать пациентам, которые отвечают на ГТ снижением уровня ПСА до нормальных значений [3]. У нелеченых пациентов нормальным значением считают уровень ПСА менее 4 нг /мл, для пациентов у которых был рецидив после радикальной простатэктомии или лучевой терапии порог уровня ПСА считается менее 0,5 нг /мл [3,9].

(анализ II фазы клинических исследований)

В мире проведено более 20 клинических исследований II фазы, которые включили в себя лечение около 2000 пациентов. В них оценивалась целесообразность, эффективность и безопасность ИГТ [3,9]. В эти исследования были рандомизированы пациенты с различными стадиями заболевания: пациенты с локализованными, местнораспространенными и генерализованными формами РПЖ, биохимическим рецидивом после радикальных методов лечения [3,9,17]. Большинство исследований, оценивающих ИГТ применяли максимальную андрогенную блокаду (МАБ) – комбинацию аналога лютеинизирующего гормона рилизинг гормона ЛГРГ и антиандрогена . Некоторые исследования использовали монотерапию аналогами ЛГРГ или монотерапию антиандрогенами . При метаанализе 10 испытаний II фазы, которые включили данные по 1446 пациентам, было установлено, что пациенты всех этих исследований в среднем около 39 % времени провели без терапии. Анализ показал, что инициальный уровень ПСА и низшая точка ПСА были важными прогностическими признаками клинического результата пациентов с РП, получающих ИГТ [17].

В целом, испытания II фазы продемонстрировали, что проведение ИГТ перспективно. Пациенты имели лучшие показатели качества жизни как во время периодов вне ГТ, так и во время ГТ. Кроме того, испытания II фазы показали, что ИГТ уменьшало общее количество побочных эффектов и осложнений, удлиняла период стабилизации и повышала показатели выживаемости. Однако , из-за того что эти исследования проводились в различных условиях, в небольших и гетерогенных популяциях, эти результаты должны быть подтверждены в хорошо разработанных клинических исследований III фазы. III фаза исследований должна дать ответ на основные вопросы об эффективности ИГТ: о влиянии на время до развития ГРРП и на общую выживаемость пациентов [3].

В настоящее время проходят несколько рандомизированных исследований III фазы по ­оценке ИГТ в Соединенных Штатах, Канаде, Японии, и Европе. Эти исследования проводятся пациентам с местнораспространенным или метастатическим P ПЖ и пациентам с рецидивом уровня ПСА после радикальной простатэктомии и лучевой терапии.

Таб. 1. Клинические исследования III фазы интермиттирующего ГТ при РП

Гормонотерапия в лечении рака предстательной железы

Рак предстательной железы относится к числу наиболее тяжелых и часто встречающихся онкологических заболеваний. Среди причин смерти от злокачественных заболеваний рак предстательной железы во многих странах занимает второе-третье места. В частности, в США он является одной из самых распространенных форм злокачественных опухолей у лиц мужского пола: в 1996 году заболеваемость составила 317 тыс. новых случаев в год, смертность — 41 400. Рост заболеваемости и смертности отмечается также и в России. В 1989 году этот показатель составлял 8,4 на 100 тыс. населения, в 1996 году уже 11,3 [1]. Таким образом, темпы прироста за данный период оказались равны 34,5%, а смертности — 18,5%.

Читайте также:
Кашель у ребенка: способы лечения

Этиология данного заболевания окончательно не выяснена. Однако большинство исследователей приходят к заключению, что возникновение рака предстательной железы обусловлено нарушением эндокринной регуляции баланса половых гормонов, связанных с изменениями в гипоталамо-гипофизарной системе при качественных сдвигах гормонообразования в надпочечниках и яичках. Так, о тесной связи между предстательной железой и яичками говорит факт атрофии предстательной железы у кастрированных животных. Исследования гормонального статуса у больных раком предстательной железы показывают значительное повышение количества андрогенов по сравнению с эстрогенами, повышение концентрации гонадотропинов в моче, понижение некоторых 17-кетостероидов и нарушение соотношения эстрогенных фракций [2].

Кроме того, среди всех гормонально чувствительных опухолей рак предстательной железы является наиболее чувствительным к гормональным воздействиям [3].

Гормонотерапия в настоящее время является наиболее перспективным методом лечения данной патологии по сравнению с другими (хирургический, лучевой, химиотерапевтический), особенно при наличии местного процесса с распространением за пределы железы (стадия С по системе Американской урологической ассоциации) и лечения метастазов (стадия D). В первом случае на фоне гормонотерапии возможно проведение простатэктомии. Во втором основной целью является устранение влияния мужских гормонов, стимулирующих рост и размножение клеток эпителия предстательной железы

Общеизвестно, что основная цель терапии при ранних формах рака предстательной железы — полное излечение больного. Эффективными средствами диагностики на ранних стадиях заболевания, позволяющими выявлять 95% опухолей, являются скрининг ПСА с определением его уровня раз в год или два, при положительных данных ПСА — трансректальная эхография и пальцевое ректальное исследование [3]. Однако, по данным онкологического научного центра РАМН [1], у 60-80% больных при первичном обращении уже имеются метастазы.

Длительное время существенную роль в плане гормонотерапии играли синтетические эстрогены (синестрол, хонван, фосфэстрол). По данным различных авторов, общая пятилетняя выживаемость больных, прошедших курсы лечения эстрогенами, колебалась от 18 до 22% [1].

Тем не менее существенно выраженные побочные эффекты ограничивают применение данной группы препаратов: осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетение иммунитета. Тяжесть побочных эффектов вариабельна, возможны летальные исходы. В связи с этим в настоящее время эстрогенотерапия применяется в основном как вторая линия терапии [1].

Другой группой препаратов, достаточно широко применяющихся в настоящее время, являются аналоги ЛГ-рилизинг-гормона (гозерилин, лейпрорелин).

Будучи синтетическим аналогом природного ЛГ-РГ, гозерилин ингибирует выделение гипофизом ЛГ, что ведет к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола у женщин. Причем данный эффект является обратимым. В начальной же стадии лечения гозерилин может вызвать временное увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и эстрадиола — у женщин. При длительном применении подавляется нормальный ритм выделения ЛГ-РГ, а также восприимчивость к нему рецепторов. Основным побочным эффектом является снижение потенции, что нередко требует отмены препарата. Кроме того, у пациентов может отмечаться повышение АД, артралгии. В начале терапии возможно усиление костных болей.

Существенная роль в современных схемах гормонотерапии при раке предстательной железы отводится препаратам с антиандрогенной активностью (антагонисты андрогеновых рецепторов). В настоящее время различают андрогены со стероидной (ципротерона ацетат, мегестрола ацетат) и нестероидной структурой (флутамид, бикалутамид, нилутамид). Препараты с нестероидной структурой отличаются более легкой переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов.

Флутамид является одним из наиболее часто применяемых и хорошо изученных препаратов данной группы. Механизм его действия обусловлен конкурентным ингибированием связывания тестостерона и ДТГ со специфическими рецепторами, что препятствует проявлению их биологических эффектов. Существенным положительным действием флутамида является то, что уровень тестостерона в плазме не снижается, а следовательно, не отмечается снижения потенции даже при длительном применении препарата. С другой стороны, иногда высокий уровень тестостерона может способствовать снижению эффекта препарата вследствие «разблокировки» рецепторов. В связи с этим флутамид достаточно часто применяют в комбинации с гозерилином или лейпролидом. Преимущество комбинированной терапии было отмечено в четырех больших контролируемых исследованиях. Они показали, что именно комбинированная схема лечения приводит к увеличению продолжительности жизни как при локализованных, так и при распространенных стадиях болезни [3].

Комбинированная гормонотерапия приводит к увеличению продолжительности жизни как при локализованных, так и при распространенных стадиях болезни

В первом из упомянутых исследований анализировалась эффективность предоперационной комбинированной гормонотерапии (сочетание флутамида и агониста ЛГ-РГ). При этом частота резектабельных форм опухоли возросла с 50 до 78%.

Однако даже при монотерапии антиандрогены оказывают хорошее терапевтическое действие. Согласно источникам, уровень эффективности различных препаратов этой группы при применении их в виде монотерапии выглядит следующим образом: частичная регрессия опухоли — 20-78% пациентов, стабилизация процесса — 16-43%, прогрессирование заболевания — 2-20%. При комбинировании антиандрогенов с хирургической и медикаментозной кастрацией частичная регрессия отмечалась у 40-80% пациентов, стабилизация процесса — у 16-53%, прогрессирование — у 1-16% [1].

Литература
1. Матвеев Б. П. Лечение диссеменированного рака предстательной железы: опыт онкологического научного центра РАМН. Симпозиум «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний». Тез. док. 1998.
2. Справочник по онкологии под ред. Н. Н. Трапезникова и И. В. Поддубной. 4-е изд., 1996.
3. Лабри Ф. Последние достижения гормональной терапии рака предстательной железы: важное значение ранней диагностики и лечения. Симпозиум «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний». Тез. док. 1998.
4. Kirby R. et al. Funasteride in assosiation with either flutamide or gozerilin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of prostate gland // Prostate. 1999, Jul. 1: 4 (2); 105-114.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: