Гемофилия а и б


Гемофилия

антиингибиторный коагулянтный комплекс

гемартроз

гематома

геморрагический синдром

гемостатические средства

гемофилия

жизнеугрожающие кровотечения.

ингибиторы к факторам свертывания крови

индукция иммунологической толерантности

коагулопатия

концентраты факторов свертывания крови

плазменный гемостаз

препараты шунтирующего действия

рекомбинантные факторы свертывания крови

свертывание крови

спонтанные кровотечения

фактор свертывания крови VIII

фактор свертывания крови IX

эптаког альфа (активированный)

Список сокращений

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АИКК - антиингибиторный коагулянтный комплекс

БЕ - Бетезда единица

ГА - гемофилия А

ГВ - гемофилия В

DDAVP - десмопрессин

ДВ - день введения

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИИТ - индукция иммунологической толерантности

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ПВ - протромбиновое время

ТВ - тромбиновое время

FVIII - фактор свертывания крови VIII

FIX - фактор свертывания крови IX

FXI - фактор свертывания крови XI

FXII - фактор свертывания крови XII

ЦНС - центральная нервная система

Термины и определения

Гемартроз – кровоизлияние в полость сустава

Гематома - ограниченное скопление крови при закрытых и открытых повреждениях органов и тканей с разрывом сосудов, в результате чего образуется полость, содержащая жидкую или свернувшуюся кровь

Гематурия — наличие эритроцитов в моче сверх физиологических норм

Гемостатическая терапия – терапия, направленная на остановку кровотечения

Гемофилия А – наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII

Гемофилия В - наследственный дефицит фактора свертывания крови IX

Ингибиторы – антитела, вырабатывающиеся на экзогенно введенный белок

Коагулограмма – исследование свертывающей системы крови

Фактор свертывания крови - белок, содержащийся в плазме крови и тромбоцитах и обеспечивающий свёртывание крови

1. Краткая информация

1.1 Определение

Гемофилия – это сцепленное с Х-хромосомой врожденное нарушение свёртываемости крови, вызванное недостаточностью или отсутствием фактора свертывания крови VIII (FVIII) - гемофилия А или фактора свертывания крови IX (FIX) - гемофилия В.

1.2 Этиология и патогенез

Гемофилия передается по Х-сцепленному рецессивному пути наследования, около 70% больных гемофилией имеют положительный семейный анамнез по заболеванию. Нарушение вызвано мутациями в гене FVIII (Xq28) или в гене FIX (Xq27). В 30-35% случаев возможны спорадические мутации без наличия семейного анамнеза заболевания.

1.3 Эпидемиология

Ежегодная заболеваемость гемофилией составляет один случай на 5 000 новорожденных мальчиков, а общепопуляционная распространенность оценивается в 9-10 случаев на 100 000 населения. Гемофилия А (ГА) встречается чаще, чем гемофилия В (ГВ), и составляет 80-85% общего числа случаев. Подавляющее большинство больных гемофилией – мужчины. Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена от отца (больной гемофилией) и от матери (носитель гена), либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой не активен (болезнь Шерешевского-Тёрнера и др.). Также у некоторых женщин – носителей мутации гена фактора свертывания крови VIII (FVIII) или фактора свертывания крови IX (FIX) могут быть клинические проявления.

1.4 Кодирование по МКБ 10

D66 – наследственный дефицит фактора VIII

D67– наследственный дефицит фактора IX

1.5 Классификация

Классификация гемофилии по степени тяжести основана на определении активности FVIII и FIX. Она одинакова для ГА и ГВ. Различают 3 формы тяжести гемофилии [4, 5, 7, 18]:

  • тяжелая: активность фактора свертывания крови 5% - < 40%

60-70% всех диагностированных случаев гемофилии составляют тяжелые формы заболевания, так как для них характерно появление спонтанных геморрагических эпизодов (преимущественно гемартрозов и гематом мягких тканей различных локализаций). Степень тяжести нарушений свертывания крови и клинических проявлений при гемофилии зависит, как правило, от уровня активности фактора в крови, однако в клинической практике не всегда существует прямая корреляция между лабораторным и клиническим фенотипами заболевания.

1.6 Клинические признаки

Основное проявление гемофилии – кровотечения и кровоизлияния, возникающие спонтанно или вследствие травмы. Клинические проявления ГА и ГВ идентичны [3, 4, 13].

Типичными для гемофилии являются кровотечения/кровоизлияния в:

  • суставы (гемартрозы)

  • мышцы/мягкие ткани (гематомы)

  • слизистые ротовой полости, носа, мочевыделительной системы.

Данные виды кровотечений/кровоизлияний являются тяжелыми.

К жизнеугрожающим относятся:

  • кровотечения/кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС)

  • кровотечения/кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

  • кровотечения/кровоизлияния в шею/горло

Частота встречаемости различных кровотечений/кровоизлияний:

  • гемартрозы - 70-90%

  • гематомы (кровоизлияния в мышцы) и экхимозы - 20-40%

  • другие тяжелые кровотечения - 5-20%

  • жизнеугрожающие кровотечения/кровоизлияния - менее 5%

Для больных тяжелой формой гемофилии характерно появление геморрагического синдрома на первом году жизни. Относительно редко тенденция к кровотечениям может стать очевидной уже в неонатальном периоде (кефалогематомы, гематомы мягких тканей, возникающие после инъекций или вследствие тяжелых родов, кровотечение из пупочного канатика, послеоперационные кровотечения). Как правило, первые экхимозы появляются у детей в возрасте до 6 месяцев (часто после массажа или гимнастики). Со второго полугодия жизни ведущими симптомами становятся межмышечные гематомы, тяжелые посттравматические кровотечения из слизистых полости рта и кровоизлияния в суставы. Поражаются в основном крупные суставы: коленные, голеностопные, локтевые и тазобедренные. Кроме этого, у людей с тяжелой гемофилией бывают кровоизлияния в подвздошно-поясничную мышцу, гематурия, кровотечения из ЖКТ (особенно при наличии эрозий, язв, полипов, воспалительного процесса) и кровоизлияния в ЦНС, кровотечения и кровоизлияния при проведении инвазивных манипуляций.

Среднетяжелая форма гемофилии имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило, развиваются после года. У пациентов с активностью факторов более 2% реже встречаются кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурия. Наиболее типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек.

Легкая гемофилия может никак не проявляться на протяжении всей жизни человека. Патологические кровотечения и кровоизлияния у пациентов с легкой формой гемофилии возникают вследствие значительных травм или операций. Поражение опорно-двигательного аппарата встречается чрезвычайно редко.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Диагностика гемофилии начинается с выявления наличия геморрагического синдрома на момент обращения и/или в анамнезе, либо (при отсутствии признаков избыточной кровоточивости) выяснения наличия семейного анамнеза нарушений свертывания крови [4, 13, 14].

  • Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания пациента и семейного анамнеза выяснять наличие проявлений геморрагического синдрома: жалоб на легко появляющиеся экхимозы и гематомы в раннем детстве; возникновение спонтанных кровотечений (особенно в суставы, мышцы и мягкие ткани); длительных кровотечений после травм или хирургического вмешательства. [4, 11].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – III)

Комментарии: Данные семейного анамнеза примерно у 2/3 больных содержат указания на геморрагические проявления у близких родственников по женской линии (у мужчин, реже у женщин). Данные персонального анамнеза могут содержать информацию о геморрагических проявлениях у пациента. При сборе анамнеза заболевания необходимо обращать внимание на наличие геморрагических проявлений в неонатальном периоде в виде кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительном заживлении пупочной ранки; у грудных детей – экхимозов, не связанных со значимой травмой, гематом мягких тканей после незначительных ушибов или спонтанных. Хотя гемофилия - это врожденное заболевание, у некоторых детей кровотечения могут отсутствовать на первом году жизни до тех пор, пока ребенок не начнет ходить [5, 19]. Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и (или) множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), «спонтанные геморрагические проявления», возникающие из-за длительного латентного периода и несоответствия характера кровотечения тяжести травмы. У лиц, страдающих легкой формой гемофилии, кровотечения могут отсутствовать до первой травмы или хирургического вмешательства [14]. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента.

2.2 Физикальное обследование

  • Рекомендуется обращать внимание на наличие кожного геморрагического синдрома различной выраженности в виде множественных экхимозов и гематом, возможных при тяжёлой и среднетяжелой форме гемофилии. Высоковероятно выявление признаков поражения суставов в виде деформации, отека и локального повышения температуры кожи (острый гемартроз) и/или признаков нарушения подвижности, объема движений суставов, гипотрофии мышц конечности на стороне поражённого сустава, нарушение походки (деформирующая артропатия).[4, 13].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III) 

Комментарии: позволяет определить тяжесть состояния пациента и необходимость проведения специфической заместительной и/или гемостатической терапии.

Критерии установления диагноза гемофилии[14, 18]:

  • отсутствие данных за приобретенное геморрагическое состояние

  • мужской пол

  • снижение активности FVIII, FIX ниже 50%

  • наличие генетических мутаций FVIII, FIX.

    Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств – II

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется для диагностики гемофилии проведение поэтапного лабораторного коагулологического исследования.[1, 3, 4, 9, 14]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) .

Комментарии: получение максимального количества данных способствует верификации диагноза и исключению приобретенных дефицитов факторов свертывания крови VIII/IX, а также исключению дефицитов других факторов свертывания крови.

Коагулологические исследования проводятся поэтапно:

  • Рекомендуется в качестве первого этапа проводить коагулологический скрининг. [18].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III)

Комментарии: при подозрении на геморрагические состояния включает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), концентрацию фибриногена (по Клауссу), время кровотечения стандартизованным методом (например, по Айви, или с помощью анализаторов функции тромбоцитов PФ.A-100 и PФ.A-200) и подсчет количества тромбоцитов по Фонио. На основе этих тестов можно определить тип нарушения свёртываемости крови. Для гемофилии характерно увеличение АЧТВ, удлинение времени свертывания крови при сохранении других показателей в пределах нормальных значений. Необходимо иметь в виду, что эти скрининг-тесты могут не обнаружить аномалий у пациентов с лёгкой формой гемофилии.

  • Рекомендуется выполнять второй этап диагностики при выявлении изолированного удлинения АЧТВ, либо при отсутствии изменения в скрининге и наличии клинических признаков лёгкой формы гемофилии.[1, 4, 5, 11].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – III) 

Комментарии: На втором этапе проводят тест коррекции (коррекция АЧТВ при смешивании плазмы пациента с нормальной плазмой), определение активности FVIII, FIX, фактора Виллебранда, FXI и FXII.

  • Рекомендуется рри выявленном снижении активности FVIII или FIX выполнять определение специфического ингибитора к сниженному фактору.[2, 9, 11].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III) 

Комментарии: При снижении активности нескольких факторов свёртывания крови и/или удлинении фосфолипид-зависимых тестов (АЧТВ с чувствительными реактивами) проводится определение неспецифического ингибитора (волчаночного антикоагулянта).

  • Рекомендуется проведение молекулярно-генетической диагностики нарушений FVIII, FIX [7, 10, 14].

(Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: для исключения приобретенных дефицитов FVIII, FIX.

2.4 Инструментальная диагностика

  • Рекомендуется для уточнения диагноза и проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями с возможным наличием геморрагического синдрома. [4, 13].

 По показаниям проводится:

  • эзофагогастродуоденоскопия

  • ультразвуковое исследование сустава

  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости

  • ультразвуковое исследование мочевыводящих путей

  • ультразвуковое исследование забрюшинного пространства

  • магнитно-резонансная томография сустава, мягких тканей

  • магнитно-резонансная томография головного мозга

  • рентгенография сустава

  • компьютерная томография органов грудной клетки

  • компьютерная томография головного мозга

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарии: позволяют визуализировать кровотечения/кровоизлияния различных локализаций, а также выявить осложнения, развывшееся вследствие геморрагических проявлений.

2.5 Консультации специалистов

  • Рекомендуется для подтверждения наличия геморрагических проявлений (или их последствий). [19, 45]

. По показаниям возможны консультации:

  • травматолога-ортопеда

  • хирурга

  • уролога

  • невролога

  • оториноларинголога

  • стоматолога

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарии: позволяют определить нарушения в различных органах и системах вследствие состоявшегося (перенесенного ранее) кровотечения/кровоизлияния.

2.6 Дополнительные исследования

  • Рекомендуется для выявления и мониторинга нарушений в свертывающей системе крови.[13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV-V) 

Комментарии: У части больных могут быть выполнены интегральные тесты оценки гемостаза: исследование свойств сгустка крови (тромбодинамика), тромбоэластография, тест генерации тромбина. Выполнение интегральных тестов целесообразно в случае невозможности проведения полноценного трехэтапного коагулологического исследования, а также в некоторых случаях для контроля за проводимой терапией.

2.7 Особенности мониторинга гемофилии

  • Рекомендовано всех пациентов с гемофилией регистрировать и наблюдать в специализированном центре.[4, 13, 14]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III) .

Комментарии: У пациентов или врачей, к которым они обращаются, круглосуточно должна быть возможность контакта с гематологом, имеющим опыт лечения больных с нарушениями гемостаза.

  • Рекомендовано проводить наблюдение и лечение пациентов с гемофилией группой специалистов различного профиля, включающей гематолога, педиатра, ортопеда, стоматолога, физиотерапевта, врача ЛФК, психолога, имеющих опыт работы с больными гемофилией [4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III)

Комментарии: Осмотр пациентов гематологом, ортопедом и стоматологом должен проводиться не менее 2-х раз в год; остальными специалистами - по необходимости. Целесообразно проведение диспансеризации пациентов 1 раз в год в специализированном центре гемофилии, если центр располагает достаточной клинико-лабораторной базой.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Основными задачами лечения пациентов с гемофилией являются:

  1. сохранение физического здоровья пациентов путем профилактики и своевременного лечения значимых геморрагических проявлений;

  2. обеспечение медицинских условий для физической, психологической и социальной адаптации. 

  • Рекомендуется проведение специфической заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови. [2, 4, 5, 7, 13, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – I)

  • Рекомендуется строго использовать очищенные, вирусинактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека – плазматические (концентрат FVIII**, концентрат FIX**, концентрат VIII+vWF**, антиингибиторный коагулянтный комплекс**) или рекомбинантные концентраты факторов свертывания (октоког альфа**, мороктоког альфа**, нонаког альфа, эптаког альфа (активированный) **, симоктоког альфа). В настоящее время нет оснований для предпочтения той или иной группы концентратов факторов свертывания крови: плазматических (содержащих или не содержащих фактор Виллебранда) или рекомбинантных.[18].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – I) 

Комментарии: Поскольку частая смена торговых наименований препаратов FVIII и FIX может привести к повышению риска развития ингибитора, желательно создать условия для применения пациентом одного наименования в течение длительного времени (на протяжении многих лет).

  • Рекомендуется отдавать предпочтение тому препарату, который при равной эффективности лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические индивидуальные показатели и наиболее удобен в использовании, исходя из конкретных условий.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV).

Комментарии: Смена МНН у конкретного пациента при отсутствии зарегистрированных нежелательных явлений на введение используемого препарата и удовлетворительном клиническом ответе на терапию возможна после 100 экспозиционных дней введения концентратов факторов свертывания крови.

Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Чаще всего используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем. В редких случаях возможно применение непрерывной инфузии при наличии подобного опыта.

  • Рекомендовано использование использование неочищенных препаратов – компонентов крови (свежезамороженной плазмы или криопреципитата) - только в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.[13, 18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV) 

Комментарии: Современная терапия гемофилии базируется на принципе «домашнего лечения» (профилактическом или по требованию). Обязательными условиями для проведения «домашнего лечения» являются: наличие у пациента гемостатических препаратов (препарат находится там же, где пациент), решение о применении гемостатического препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями гематолога, пациент и/или его родственники обучены правилам хранения и использования антигемофильных препаратов.

Лечение кровотечений (по требованию).

  • Рекомендовано по всех случаях сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата. [13, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: Расчет дозы концентратов факторов свертывания крови и продолжительность лечения проводится исходя из целевого значения активности дефицитного фактора и вида кровотечения (таблица 1).

Использование неадекватно низкой дозы и несоблюдение режима введения приводит к снижению эффективности, ухудшению состояния и увеличению расхода препарата. Неадекватно высокая доза может привести к развитию тромбозов и неоправданно повышает расход препарата

Имеющиеся индивидуальные колебания фармакокинетических параметров у каждого пациента требуют персонифицированной оценки фармакокинетической кривой по показаниям. В случае если у пациента такой анализ проведен, расчет дозы и кратности введения должен проводиться специалистом с учетом имеющихся данных.

Таблица 1. Рекомендуемый уровень фактора и продолжительность терапии при различных видах кровотечений

Вид кровотечения

Гемофилия А

Гемофилия В

Достигаемый уровень (%)

Длительность (дни)

Достигаемый уровень (%)

длительность

(дни)

Гемартроз

40 - 60

1 – 2 и более

40 - 60

1 – 2 и более

Межмышечные гематомы

40 - 60

2 – 3 и более

40 - 60

2 – 3 и более

Забрюшинная гематома:

начальная поддерживающая

80 – 100

30 - 60

3-5

3 – 5 и более

80 – 100

30 - 60

1 – 2

3 – 5 и более

Внутричерепное кровоизлияние:

начальная поддерживающая

80 – 100

50

1 – 7

8 - 21

60 – 80

30

1 – 7

8 - 21

Кровоизлияние в шею и горло:

начальная

поддерживающая

80 – 100

50

1 – 7

8 - 14

60 – 80

30

1 – 7

8 - 14

ЖКТ кровотечение:

начальная

поддерживающая

80 – 100

50

1 – 6

7 - 14

60 – 80

30

1 – 6

7 - 14

Почечное кровотечение

50

3 - 5

40

3 - 5

Оперативное лечение:

предоперационная

послеоперационная

80 – 150

60 – 80

40 - 60

3 – 5

4 – 6

7 - 14

80 – 140

50 – 80

30 – 50

3 – 5

4 – 6

7 - 14

Кровотечение из слизистых полости рта:

начальная

поддерживающая

80 – 100

50

1

2 – 3 и более

60 – 80

30

 1

2– 3 и более

При отсутствии данных об индивидуальных особенностях фармакокинетики, возможно использование усредненных значений, приведенных ниже: период полувыведения FVIII составляет около 8-12 часов, период полувыведения FIX составляет около 24 часов.

При введении 1 МЕ/кг массы тела пациента активность FVIII повышается, в среднем на 2% (у пациентов старше года) (восстановление активности FVIII - тест восстановления = 2), FIX – в среднем на 1% (тест восстановления = 1).

У детей первого года жизни степень повышения активности FVIII может быть меньше – 1%.

Расчет дозы концентрата FVIII** для пациентов старше 1 года: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность) х 0,5.

Расчет дозы концентрата FVIII** у детей первого года жизни: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность).

Расчет дозы концентрата FIX**: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность).

Для экстренного контроля эффективности терапии допустимо использование теста АЧТВ или тромбоэластографии (необходимо получить нормальные или субнормальные значения), однако, данные этих тестов не позволяют дифференцировать значения активности выше 40% – 50%.[13, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: Учитывая вариабельность фармакокинетических показателей у каждого конкретного пациента, заместительная терапия требует клинического и, при необходимости, лабораторного контроля. Клинический контроль должен проводиться гематологом при обращении пациента, родителями и самим пациентом постоянно. В основе клинического контроля лежит оценка динамики геморрагических проявлений и ее сопоставление с проводимой заместительной терапией. Лабораторный контроль включает определение активности дефицитного фактора в крови, тест восстановления, оценку фармакокинетической кривой (с расчетом периода полувыведения). Для оценки результативности проведения гемостатической терапии возможно проведение интегральных тестов: тромбоэластография, тест генерации тромбина, тромбодинамика в динамическом наблюдении.

Профилактическое лечение.

  • Рекомендовано проведение первичной профилактики с целью предотвращения развитие гемофилической артропатии и инвалидизацию пациентов[17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – I) 

Комментарии: Профилактическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови – необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией.

Профилактика заключается в систематическом применении факторов свертывания крови с целью предотвращения кровотечений и развития гемофилической артропатии. Профилактическая терапия, которая начинается до 2 лет жизни или сразу после развития первого гемартроза называется первичной.

Первичная профилактика является наиболее эффективной для предотвращения поражения опорно-двигательного аппарата. Решение о начале постоянной профилактической заместительной терапии необходимо принимать с учетом состояния венозного доступа. При необходимости может решаться вопрос об установке центрального венозного катетера и т.д.

  • Рекомендовано проводить пациентам с частыми повторяющимися кровоизлияниями в суставы (особенно в суставы-мишени) вторичную профилактику.[17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – I) 

Комментарии: Профилактическая терапия не устраняет уже развившееся повреждение сустава, но уменьшает частоту кровотечений и может замедлить прогрессирование заболевания суставов и улучшить качество жизни.

Показаниями для проведения постоянной профилактической заместительной терапии являются: тяжелая форма гемофилии, среднетяжелая форма гемофилии при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений другой локализации. Пациентам с активностью фактора более 3% постоянное или длительное профилактическое лечение необходимо при повторных кровоизлияниях в суставы, появлении признаков синовиита или артропатии, выраженных геморрагических проявлениях, требующих частых введений концентратов факторов свертывания.

Существует несколько режимов назначения профилактической терапии.

  • Рекомендуемым режимом профилактики является инфузия препарата FVIII** в дозе 20-40 МЕ/кг 1 раз в 2 дня или 3 раза в неделю пациентам с ГА и FIX** в дозе 25-40 МЕ/кг 1 раз в 3 дня или 2 раза в неделю пациентам с ГВ. Однако у детей раннего возраста могут быть сложности с венозным доступом. В этом случае можно начинать с введения более высоких доз, например, 50–70 МЕ/кг 1 – 2 раза в неделю для пациентов с ГА и 1 раз в неделю для пациентов с ГВ. В дальнейшем, по мере роста пациента и возможного ухудшения клинического фенотипа заболевания с учащением возникновения геморрагического синдрома частота введения должна увеличиваться, а разовая доза снижаться до средних терапевтических значений. [17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – I)

Комментарии: Профилактическое введение препарата лучше проводить утром, чтобы максимальные уровни фактора в крови были в период наибольшей активности. Протокол проведения профилактической терапии должен быть индивидуальным, насколько это возможно, в зависимости от возраста, венозного доступа, фенотипа кровотечений, активности фактора, коморбидности, социальной активности пациента и особенностей фармакокинетической кривой.

  • Рекомендовано проводимую профилактическую терапию контролировать клинически и лабораторно.[13, 14, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: При клиническом контроле, решение о недостаточной эффективности профилактической заместительной терапии принимается в случаях: более 4-х эпизодов спонтанных гемартрозов в год, появление признаков хронического синовиита или артропатии, возникновение спонтанных геморрагических проявлений другой локализации. Лабораторный контроль заключается в определении остаточной активности фактора перед следующим введением (должна быть не ниже 1%), контроле наличия ингибитора, и, по возможности, в проведении фармакокинетического исследования.

Причинами недостаточно эффективной заместительной профилактической терапии могут быть: развитие ингибитора к фактору свертывания крови, назначение недостаточной дозы и/или кратности введения, несоблюдение режима введения и дозировок пациентом и родителями, индивидуальные особенности пациента, требующие применения более высоких доз или более частого введения препарата.

Решение о повышении дозы или кратности введения препарата при профилактической терапии должно быть принято, если имеются клинические или лабораторные данные о ее неэффективности. Учитывая, что основная задача профилактической заместительной терапии – сохранение качества жизни пациента, у пациентов с высоким уровнем физической активности допустимо повышение стандартных доз или увеличение кратности введения препарата.

Профилактическое лечение необходимо проводить на протяжении всего периода роста пациента. Возможность перевода пациента на лечение «по требованию» после достижения 20 – 25 лет изучается.

Особенности проведения гемостатической терапии в зависимости от локализации кровотечения.

Гемартрозы и кровоизлияния в мышцы

  • Рекомендовано начинать заместительную терапию как можно быстрее, когда пациент ощутил возникновение первых субъективных симптомов: боль, чувство распирания, дискомфорт, ограничение функции. [13, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: Кровоизлияния в суставы проявляются дискомфортом, болью, нарушением функции, флюктуацией. Гематомы так же, как и гемартрозы, сопровождаются болевым синдромом, нарушением функции конечности. Кровоизлияния наиболее опасны в участках, где они могут нанести ущерб нервно-сосудистой системе (подвздошная, икроножная и др. мышцы).

При развитии выраженного болевого синдрома возможно проведение кратковременной иммобилизации, которая должна сниматься сразу после прекращения болей.

При болевом синдроме показано использование местной гипотермии на 15 – 20 минут каждые 4 – 6 часов только в течение первых суток.

Реабилитационные мероприятия и ЛФК целесообразно начинать после прекращения болевого синдрома, учитывая локальный статус места повреждения.

Если пациент не получает постоянное профилактическое лечение, после купирования кровотечения показана кратковременная профилактика, особенно на время реабилитации.

Пункции сустава с аспирацией содержимого показаны при: гемартрозе с болевым синдромом, при наличии большого объема крови в полости сустава, при признаках развития гнойного артрита, развитии на фоне гемартроза нервно-мышечных нарушений.

Кровоизлияния в ЦНС

  • Рекомендовано начинать заместительную терапию при подозрении на кровоизлияние в ЦНС, до проведения диагностики. [11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: Любая черепно-мозговая травма у пациентов с гемофилией может вести к развитию внутричерепного кровоизлияния. Травма спины может привести к кровоизлиянию в спинномозговой канал. Возможны спонтанные кровоизлияния в ЦНС. Признаками внутричерепного кровоизлияния могут быть: сохраняющаяся и нарастающая головная боль, сонливость, немотивированное беспокойство или заторможенность, повторная рвота или срыгивание, другая очаговая или общая неврологическая симптоматика.

У детей первых месяцев жизни возможны кровоизлияния с минимальными симптомами или бессимптомные. Даже минимальные кровоизлияния в ЦНС являются жизнеугрожающими. Требуют экстренной госпитализации, интенсивной заместительной терапии и незамедлительного проведения КТ или МРТ головного мозга.

Решение вопроса о хирургическом лечении пациентов с внутричерепными кровоизлияниями принимается с учетом доступности препаратов для проведения заместительной терапии. При наличии достаточного количества препаратов показания к оперативному лечению детей с гемофилией и внутричерепным кровоизлиянием такие же, как у людей с нормальным гемостазом. Решение вопроса о проведении инвазивного вмешательства у взрослых пациентов с кровоизлиянием в ЦНС принимается коллегиально с учетом имеющейся коморбидной патологии.

После кровоизлияния в ЦНС рекомендовано проведение вторичной профилактической терапии (3-6 месяцев), особенно при наличии высокого рискам рецидива.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ-кровотечения)

  • Рекомендовано незамедлительное начало заместительной терапии фактором при подозрении на ЖКТ-кровотечении.[11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: Острые ЖКТ-кровотечения могут проявляться в виде кровавой рвоты, рвоты кофейной гущей, рвоты с прожилками крови, кровянистого стула или мелены. Характерна резкая слабость, учащение пульса, падение АД, сухость во рту, бледность кожных покровов.

Возникают, как правило, на фоне сопутствующей патологии ЖКТ: язвенная болезнь, эрозии, полипы, воспалительные заболевания кишечника и др. Такие кровотечения являются жизнеугрожающими и требуют экстренной госпитализации, немедленного проведения адекватной заместительной терапии.

Необходима срочная диагностика источника кровотечения: гастроскопия, колоноскопия, УЗ исследование, рентгенологическое исследование ЖКТ с барием.

Помимо заместительной терапии, показана терапия ингибиторами фибринолиза и лечение местного процесса, приведшего к развитию кровотечения.

Следует регулярно контролировать показатели общего анализа крови и, по мере необходимости, проводить лечение анемии.

Почечные кровотечения

  • Рекомендовано помимо заместительной терапии соблюдение постельного режима и проведение гидратации (3 л/м2) первые 48 часов.[11, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III) 

  • Не рекомендовано применение ингибиторов фибринолиза. [11, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III) 

Комментарии: Возможно применение преднизолона.Пациенты, у которых развилось почечное кровотечение, должны быть проконсультированы урологом и пройти урологическое обследование. Причины транзиторной гематурии у больных гемофилией окончательно не установлены. Прогноз, как правило, благоприятный.

3.2. Лечение ингибиторной гемофилии

Общая информация

Появление ингибитора к фактору VIII/IX считается самым тяжелым осложнением, связанным с лечением гемофилии. Ингибиторы – алло-антитела (IgG), которые нейтрализуют экзогенные факторы VIII/IX.

Появление ингибитора в основном проявляется отсутствием клинического ответа на стандартную терапию концентратами факторов свертывания или появлением кровотечений на профилактической терапии.

Наиболее часто ингибиторы появляются у пациентов с тяжелой формой гемофилии (до 30% пациентов с тяжелой гемофилией А и до 3-5% пациентов с тяжелой формой гемофилии В). Наиболее часто ингибитор развивается в первые 50 (100) дней введения (ДВ) фактора и после интенсивной терапии при хирургическом вмешательстве.

При тяжелой гемофилии появление ингибитора не влияет на количество и локализацию кровотечений. Но, поскольку при появлении ингибиторов заместительная терапия факторами становится неэффективной, риск тяжелых осложнений и даже смерти от кровотечения у этих больных выше.

При умеренной или легкой гемофилии ингибитор может нейтрализовать эндогенный FVIII, тем самым преобразуя фенотип пациента в тяжелую форму.

Диагностика ингибитора

  • Рекомендовано использование метода Бетезда в модификации Нимегена, единицы измерения – Бетезда единица/мл (БЕ) и верификация ингибитора в виде его повторного определения с интервалом в 1 неделю. Диагноз ингибиторной гемофилии устанавливается при титре ингибитора ?0,6 БЕ [2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – I) 

Комментарии: Подтверждение наличия ингибитора и определение его титра выполняется в коагулологической лаборатории. У детей оценка наличия ингибитора должна проводиться каждые 5 дней первые 20 ДВ, каждые 10 дней с 21 до 50 ДВ, затем не менее 2 раз в год до 150 ДВ. У пациентов с более чем 150 ДВ препарата оценка наличия ингибитора должна проводиться 1 раз в год и дополнительно в следующих ситуациях: снижение эффективности заместительной терапии факторами при введении адекватных доз, появление или увеличение количества кровотечений на профилактической терапии, отсутствие адекватного повышения уровня фактора в крови после введения препарата. Всем пациентам диагностика ингибитора также должна проводиться в следующих ситуациях:

- при смене препарата (через 10-20 ДВ и через 6 месяцев терапии);

- перед хирургическими вмешательствами и после операции при отсутствии адекватного повышения уровня фактора в крови после введения препарата;

- через 4 недели после окончания проведения интенсивной терапии.

Классификация ингибиторов:

- титр ингибитора < 5 БЕ - ингибитор в низком титре (низкореагирующий)

- титр ингибитора ? 5 БЕ - ингибитор в высоком титре (высокореагирующий)

Ингибиторы в низком титре могут быть транзиторными и исчезать в течение 6 месяцев. Ингибиторы в высоком титре обычно носят постоянный характер. При длительном отсутствии заместительной терапии их титр может снизиться, но при возобновлении терапии может развиться анамнестическая реакция через 3-5 дней.

При очень низком титре (< 0,6 БЕ) ингибитор может не выявляться при исследовании методом Бетезда, но может обуславливать укорочение периода полувыведения и восстановления фактора.

Особенности течения ингибиторной ГВ. До 50% пациентов с ингибиторной ГB могут иметь тяжелые аллергические реакции, в том числе анафилаксию, при применении FIX. Такие реакции часто бывают первым симптомом развития ингибитора.

Лечение по требованию и профилактика при наличии ингибитора.

  • Рекомендовано у пациентов с низким титром ингибитора кровотечение купировать введением концентрата фактора свертывания крови в дозах, превосходящих стандартные в 3 раза. При отсутствии эффекта необходимо применение препаратов шунтирующего действия.[2, 9, 18]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – II .

Комментарии: Выбор препарата для лечения должен основываться на титре ингибитора, клиническом ответе на терапию и характере кровотечения.

  • Рекомендовано проводить лечение кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора только препаратами шунтирующего действия.[2, 10].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: В настоящее время существуют 2 группы шунтирующих препаратов: антиингибиторный коагулянтный комплекс** (АИКК**) и активированный рекомбинантный фактор VII (эптаког альфа**). Достоверной разницы эффективности, безопасности и стоимости лечения этими препаратами не получено. Однако имеются данные об индивидуальных особенностях ответа пациента на каждый из препаратов, что необходимо учитывать при выборе препарата

Дозирование препаратов с шунтирующим механизмом действия для купирования кровотечения:

- АИКК** назначается в дозе 50 – 100 Ед/кг каждые 12 часов. Максимальная суточная доза 200 Ед/кг

- эптаког альфа (активированный) ** назначается в дозе 90 – 120 мкг/кг каждые 2 – 4 часа до остановки кровотечения. Возможно однократное введение в сутки в дозе 270 мкг/кг.

Возможно проведение профилактической терапии при гемофилии, осложненной ингибитором. Длительная профилактическая терапия проводится АИКК** в различных режимах:

- в дозе 50–100 Ед/кг каждые 12 часов при проведении индукции иммунологической толерантности (ИИТ), до снижения титра ингибитора менее 2 БЕ,

- вне ИИТ в дозе 30 – 100 Ед/кг 3 раза в неделю или через день.

  • Рекомендовано проводить Краткосрочную (в течение 3-х месяцев) профилактическую терапию эптаког альфа (активированным)** в режиме 90 мкг/кг 1 раз в день.[2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV)

Индукция иммунологической толерантности.

  • Рекомендована ИИТ у пациентов с ингибиторной формой ГА первой линией терапии с целью элиминации ингибитора. [2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: оптимальные сроки начала ИИТ – сразу после выявления ингибитора. Эффективность ИИТ значительно повышается, если в начале терапии титр ингибитора не превышает 10 БЕ. В случае если титр выше указанного значения, рекомендуется прекратить инфузии концентрата FVIII**, перевести пациента на терапию шунтирующими препаратами и контролировать титр ингибитора. Тем не менее, сохранение высокого титра ингибитора не является противопоказанием к ИИТ. При проведении ИИТ недопустимо менять препарат концентрата FVIII**, поскольку это значительно ухудшает прогноз терапии. Перед проведением ИИТ необходимо убедиться в наличии достаточного количество препарата концентрата фактора.

Оптимального режима проведения ИИТ нет. Для пациентов с высокореагирующим ингибитором, независимо от титра ингибитора на момент начала ИИТ, рекомендована начальная схема 100 – 150 МЕ/кг FVIII** каждые 12 часов. Для пациентов с низкореагирующим ингибитором рекомендовано начинать ИИТ по схеме 50 – 100 МЕ/кг FVIII ежедневно или каждый второй день.

Снижение дозы и кратности введения препарата начинается после достижения следующих показателей: титр ингибитора - менее 0,6 БЕ, нормализация теста восстановления (более 70%) и нормализация периода полувыведения (более 7 часов). Снижение дозы препарата проводится постепенно по схеме с постоянным лабораторным контролем. После достижения дозы в 30 – 50 МЕ/кг 1 раз в 2 дня необходимо продолжить терапию в режиме вторичной профилактики на данной дозе постоянно. Отмена профилактического лечения часто приводит к рецидиву ингибитора. Максимальная длительность ИИТ 3 года.

Выбор препарата для проведения ИИТ должен быть индивидуальным.

При проведении ИИТ необходимо избегать любых воздействий и препаратов, стимулирующих иммунные реакции, в том числе вакцинации, применения препаратов интерферона и других видов иммунотерапии.

  • Рекомендовано для купирования геморрагического синдрома вовремя ИИТ применение препаратов с шунтирующим механизмом действия: АИКК** и эптаког альфа (активированный)**.[2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

  • Рекомендовано прекратить ИИТ и перевести пациента на терапию шунтирующими препаратами, при отсутствии тенденции к снижению ингибитора в течении 9 месяцев от начала высокодозной терапии. [2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: Возможно повторное проведение ИИТ с использованием другого препарата или изменением режима терапии.

Опыт проведения ИИТ у пациентов с ингибиторной ГB ограничен. Это обусловлено очень низкой эффективностью и аллергическими реакциями.

3.3 Ортопедическое лечение.

Ортопедические осложнения гемофилии.

Хронический синовиит.

  • Рекомендовано при развитии хронического синовиита проведение профилактической заместительной терапии концентратом фактора в режиме, который позволит предотвратить развитие спонтанных гемартрозов. Также важным моментом является выполнение ежедневных упражнений (ЛФК), направленных на укрепление мышц и поддержание подвижности сустава. [11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: Хронический синовиит развивается после повторных гемартрозов. Как правило, является следствием отсутствия или недостаточной эффективности заместительной терапии. Проявления - длительно сохраняющееся повышение температуры над пораженным суставом, увеличение объема мягких тканей области сустава, рецидивирующие кровоизлияния, ограничение подвижности.

Диагностика включает выявление клинических признаков, УЗИ суставов и/или МРТ. Терапия проводиться совместно с ортопедами, имеющими опыт лечения больных гемофилией. При сохранении признаков воспаления показана терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (ингибиторами COX-2).

При недостаточной эффективности заместительной терапии возможно проведение курса пункций сустава с введением стероидных противовоспалительных препаратов (на первом этапе), далее, вариантами выбора являются химическая или эндоскопическая синовэктомия, а при их недостаточной эффективности – хирургическая коррекция.

Хроническая деформирующая артропатия.

  • Рекомендовано проведение совместной терапии с ортопедами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.[11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) ) 

Комментарии: Хроническая деформирующая артропатия возникает вследствие прогрессирующего течения хронического синовиита и рецидивирующих кровоизлияний в суставы. Проявляется остеопорозом, нарушением структуры, истончением и потерей суставного хряща, болевым синдромом, контрактурами, мышечной атрофией, деформацией сустава.

В основе профилактики развития хронической артропатии – адекватная постоянная профилактическая заместительная терапия. Своевременное лечение синовиита также необходимо для предотвращения развития артропатии. Диагностика артропатии основана на выявлении клинических признаков и на результатах проведенных инструментальных исследований: УЗИ, КТ, МРТ.

Целью лечения уже развившейся хронической артропатии является улучшение функционирования сустава и уменьшение болевого синдрома. Для борьбы с болевым синдромом оптимально использовать ингибиторы COX-2.

Для восстановления функции сустава, состояния мышц проводят курсы ЛФК и физиотерапии. В ряде случаев эффективно использование тренажеров. На начальных этапах восстановительного лечения показано проведение курсов препаратов, содержащих гиалуроновую кислоту. При недостаточной эффективности консервативной терапии, показано хирургическое лечение. Хирургическое лечение пациентов с гемофилией должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией.

Псевдоопухоли.

  • Рекомендовано проведение совместного лечения хирургами и гематологами. На первом этапе возможна попытка интенсивной заместительной терапии в течение 6 – 8 недель с последующим МРТ контролем. Если образование не имеет тенденции к обратному развитию, рекомендовано тотальное удаление опухоли с иссечением капсулы.[11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: Формируются вследствие неправильного лечения кровоизлияний в мягкие ткани, обычно в мышцы, расположенные рядом с костью, которая может быть затронута вторично, или при поднадкостничных кровоизлияниях. Проявления: стабильное опухолевидное образование, оттесняющее окружающие ткани. Существует на протяжении многих месяцев и лет. Не имеет тенденции к обратному развитию на фоне интенсивной заместительной терапии факторами.

Диагностика – физикальное обследование, проведение рентгенографии, КТ или МРТ пораженного сегмента тела.

При отсутствии лечения псевдоопухоль может достигать гигантских размеров, создавая давление на нейроваскулярные структуры и вызывая патологические переломы.

Операция должна проводиться специалистами, имеющими опыт хирургического ортопедического лечения больных гемофилией.

Переломы.

  • Рекомендовано при развитии перелома незамедлительное начало заместительной терапии концентратом фактора. В течение первых 3-5 дней необходимо поддержание уровня фактора в крови не менее 50-100%. В зависимости от локализации и тяжести травмы. Постоянная заместительная терапия фактором должна проводиться в течение 10-14 дней.[11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: Риск развития переломов у пациентов с гемофилией связан с остеопорозом и гемофилической артропатией. Сразу после стабилизации перелома следует приступить к проведению восстановительного лечения.

3.4 Оперативное лечение

  • Рекомендовано проводить любое оперативное вмешательство или проведение инвазивной процедуры под прикрытием заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови.[7, 11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: У пациентов с гемофилией хирургическое вмешательство может потребоваться для лечения как осложнений гемофилии, так и не связанных с гемофилией заболеваний. Перед любым хирургическим вмешательством необходима консультация в центре лечения гемофилии. Если есть возможность, оперативное лечение лучше проводить в специализированном стационаре. Оперативное вмешательство у пациентов с ингибиторной гемофилией должно проводиться только в условиях специализированного стационара.

Анестезиолог должен иметь опыт лечения пациентов с нарушениями свертываемости крови.

Необходим строгий мониторинг коагулограммы, активности фактора и скрининг на наличие ингибитора. Дозирование и продолжительность терапии концентратом фактора свертывания крови зависят от типа оперативного вмешательства (таблица 1).

При необходимости проведения таких диагностических процедур, как люмбальная пункция, пункция артерии, эндоскопическое исследование с биопсией, ведение пациента такое же, как при хирургическом лечении.

3.5 Иное лечение

  • Рекомендована дополнительная гемостатическая терапия для остановки кровотечений/кровоизлияний у пациентов с гемофилией.

    Рекомендуется Десмопрессин (DDAVP). Применение десмопрессина может поднимать активность FVIII у пациентов с легкой ГА. Рекомендовано внутривенное или подкожное введение в разовой дозе 0,3 мкг/кг. Возможно использование специального назального спрея. Разовая доза - 300 мкг.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV).

Комментарии: следует избегать применения десмопрессина у детей до 4 лет и у пациентов старше 60 лет. Препарат вводится однократно, при повторном введении через короткий промежуток времени возможно развитие тахифилаксии. Имеется большая индивидуальная вариабельность ответа на введение DDAVP, поэтому, перед его назначением, для оценки индивидуальной реакции, необходимо выполнить тест восстановления (анализ активности FVIII до и через 1 час после введения терапевтической дозы Длительность терапии DDAVP у детей не должна превышать 1 – 2 дней.

  • Ингибиторы фибринолиза. Используются как дополнение к специфической заместительной терапии. Наиболее эффективны при кровотечениях из ран слизистых оболочек. Могут использоваться для лечения кровотечений других локализаций. Запрещено использовать при почечных кровотечениях.

  • Местные гемостатические препараты. При проведении оперативных вмешательств, особенно на паренхиматозных органах, при экстракции зубов, лечении ран показано использование местных гемостатических препаратов. Эти препараты применяются совместно с заместительной терапией и призваны оптимизировать местный гемостатический эффект.

  • Клинико-психологическая адаптация.

  • Воздействие ультразвуком при заболеваниях суставов.

  • Ультрафонофорез лекарственный при заболеваниях суставов.

  • Школа психологической профилактики для пациентов и родственников.

  • Электрофорез лекарственных препаратов при заболеваниях суставов.

  • Воздействие высокочастотными электромагнитными полями (индуктотермия).

  • Воздействие электрическим полем ультравысокой частоты (ЭП УВЧ).

  • Воздействие переменным магнитным полем (ПеМП).

4. Реабилитация

  • Рекомендовано пациентам с поражением элементов опорно-двигательного аппарата: долгосрочное лечение повреждений суставов и мышц, и функциональная реабилитация. Санаторно-курортное лечение рекомендовано этим пациентам с целью предотвращения прогрессирования нарушений опорно-двигательного аппарата и улучшения их ортопедического статуса.[11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – III) 

Комментарии: Основным клиническим проявлением гемофилии являются рецидивирующие кровоизлияния в суставы, что необратимо приводит к развитию деформирующей артропатии и хронического синовита у этих пациентов. Поражение опорно-двигательного аппарата существенно лимитирует социальную адаптированность пациентов, ухудшает их качество жизни. Лечение можно проводить в санаторно-курортных организациях в климатической зоне проживания пациента, а также на бальнеологических курортах. Разработка реабилитационных мероприятий должна проводиться совместно специалистами по реабилитации, курортологии и гематологами, имеющими опыт лечения пациентов с нарушениями свертывания крови. Лечение можно проводить в санаторно-курортных организациях в климатической зоне проживания пациента, а также на бальнеологических курортах.

Целесообразно проведение школ психологической адаптации для пациентов с РНСК.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

  • Рекомендовано при наличии показаний (рецидивирующие кровоизлияния в суставы, другие угрожающие кровотечения, предстоящее инвазивное лечение и др.) проводить профилактическую терапию пациентам со среднетяжелой и легкой формами.[11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – III) 

Комментарии: Основные принципы предотвращения возникновения геморрагических эпизодов является проведение профилактического лечения. Профилактическая терапия концентратами FVIII** или FIX**, а также препаратами «шунтирующего действия» - основа ведения пациентов с тяжелой формой гемофилии. Профилактическое лечение проводится на дому пациентом или его родственниками.

Ключевыми аспектами оценки улучшения состояния здоровья и качества жизни пациентов с гемофилией являются: предотвращение развития геморрагического синдрома, регресс или остановка прогрессирования костно-суставных и мышечных дегенеративных изменений, отсутствие спонтанных кровоизлияний.

  • Рекомендовано проводить осмотр пациентов гематологом, ортопедом и стоматологом не менее 2-х раз в год; остальными специалистами - по необходимости. [4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III)

Комментарии: Целесообразно проведение диспансеризации пациентов 1 раз в год в специализированном центре гемофилии, если центр располагает достаточной клинико-лабораторной базой.

Диспансерное наблюдение за пациентами с гемофилией включает:

  1. динамический мониторинг состояния пациента с оценкой наличия нежелательных явлений при проведении заместительной терапии: появление ингибитора к фактору свертывания крови, индивидуальная непереносимость препарата, вирусная контаминация, изменения психологического или социального статуса пациента. Оценка состояния периферической венозной системы;

  2. лечение осложнений гемофилии: коррекция дефицита железа, ингибиторов;

  3. выявление и лечение сопутствующих заболеваний, особенно заболеваний зубов, полости рта, ЖКТ, ЛОР-органов, патологии сердечно-сосудистой системы и др.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Гарантированное бесперебойное обеспечение концентратами FVIII** и FIX** у пациентов с неосложненной гемофилией или препаратами «шунтирующего действия» у пациентов с ингибиторной формой гемофилии, обучение применению этих препаратов членов семьи больных гемофилией является приоритетом в организации помощи больным гемофилией.

При лечении кровотечений необходимо придерживаться следующих принципов:

  1. Для остановки кровотечений должна применяться заместительная терапия концентратами FVIII** или FIX**, либо препаратами «шунтирующего действия» у пациентов с ингибиторной формой гемофилии.

  2. Необходимо сразу применять эффективные дозы концентратов факторов свертывания или препаратов «шунтирующего действия». Терапия недостаточными дозами не позволит остановить кровотечение, приведет к потере времени, нарастанию геморрагического синдрома и необоснованному расходу дорогостоящего препарата.

  3. Гемостатическую терапию (введение концентратов факторов свертывания крови) необходимо начинать как можно раньше (в максимально сжатые сроки настолько насколько это возможно, желательно в течение первых 2-х часов после получения травмы или появления первых субъективных или объективных признаков кровоизлияния). Поэтому основанием для начала терапии могут быть субъективные ощущения пациента или факт травмы. Введение препарата должно быть выполнено обязательно. Необходимо стремиться остановить кровотечение или кровоизлияние до развития значимых клинических проявлений. При наличии травмы пациент должен быть осмотрен гематологом в обязательном порядке.

  4. Лечение легких и средних кровотечений должно проводиться на дому пациентом или его родственниками в соответствии с рекомендациями гематолога. При развитии тяжелого кровотечения терапия должна быть начата как можно раньше (на дому) и продолжена под наблюдением гематолога стационарно или амбулаторно.

  5. Пациенты не должны использовать препараты, нарушающие функцию тромбоцитов и угнетающие свертывание крови, особенно ацетилсалициловую кислоту и др. НПВП (за исключением некоторых ЦОГ-2: целекоксиб, парекоксиб и др.). Альтернативным менее безопасным болеутоляющим средством является парацетамол/ацетаминофен и флупиртин.

  6. Следует избегать внутримышечных инъекций и пункции артерий.

  7. Следует поощрять регулярные занятия физическими упражнениями, способствующими развитию мускулатуры, защите суставов и улучшению физического состояния (например, лечебная гимнастика, плавание, терренкур).

  8. Пациенты должны избегать ситуаций, связанных с высоким риском травм, в том числе занятия контактными видами единоборств, игр с тяжелым мячом, занятий на спортивных снарядах, и т.д.

Стоматологическая помощь.

  • Рекомендовано проведение местной анестезии у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии только после введения концентрата фактора свертывания. При легкой форме гемофилии введение концентрата фактора свертывания не является обязательным, у этой группы пациентов может быть использована терапия DDAVP.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)

Комментарии: Для больных гемофилией важно соблюдение гигиены полости рта, что помогает предотвратить развитие пародонтоза и кариеса. Для чистки зубов необходимо использовать мягкую зубную щетку. Плановые стоматологические осмотры должны проводиться не менее 2 раз в год. Обычные осмотры стоматолога и чистка зубов могут проводиться без заместительной терапии факторами. Однако необходимо иметь в свободном доступе гемостатические препараты (концентраты факторов VIII/IX**, DDAVP, антифибринолитики).

  • Рекомендовано при оказании стоматологической помощи важно тесное взаимодействие хирурга-стоматолога и врача гематолога. Удаление зуба или хирургические процедуры  выполнять под строгим контролем гемостаза и после консультации гематолога.[11, 13, 15, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II) 

Комментарии: При проведении стоматологических процедур возможно применение транексамовой или других антифибринолитических препаратов с целью уменьшения необходимости в заместительной терапии концентратом фактора. Возможно использование местных гемостатических препаратов после удаления зубов.

При обширных стоматологических процедурах (наложение швов, множественная экстракция зубов) может понадобиться госпитализация пациента в стационар.

Следует воздержаться от применения НПВП, особенно ацетилсалициловой кислоты. С целью обезболивания возможно применение соответствующей дозы парацетамола/ацетаминофена каждые 6 ч в течение 2-3 дней.

  1. Особого внимания требует профилактика во время стоматологических процедур у пациентов с ингибиторами к фактору VIII/

Гемофилия у новорожденных.

При решении вопроса о способе родоразрешения (вагинальное или оперативное), если ожидается рождение ребенка с гемофилией, необходимо выбрать наиболее атравматичный способ. Вакуумэкстракция является опасной и не должна проводиться в отношении плодов, у которых подозревается гемофилия. После родоразрешения желательно отобрать образец пуповинной крови в пробирку с цитратом натрия для определения активности факторов свертывания крови. При оценке результатов необходимо учитывать возрастные особенности. До момента диагностики, у новорожденных с ожидаемой гемофилией желательно воздержаться от венепункций (только для диагностики гемофилии), отбора образцов капиллярной крови и других инвазивных манипуляций [13].

Проведение лабораторных исследований.

Лабораторные анализы лежат в основе диагностики и контроля у пациентов с гемофилией. Требования к условиям и технике отбора образцов и выполнения исследований не отличаются от стандартных. Важным аспектом лабораторных исследований является участие в системе контроля качества. При диагностике гемофилии оптимально участвовать не только в государственной, но и в международной системе контроля качества лабораторных исследований, охватывающей основные коагулологические параметры [3].

Вакцинация.

Пациенты с гемофилией могут быть вакцинированы. Особенно важно проведение вакцинации от гепатита В. При вакцинации предпочтение отдается оральному или подкожному введению препарата, по сравнению с внутримышечным или внутрикожным. Если для данной вакцины доступен только внутримышечный путь введения, необходима заместительная терапия для предотвращения развития гематомы. В этом случае необходимо проводить заместительную терапию за 1-2 дня до и через 1-2 дня после вакцинации. Нельзя проводить вакцинацию во время кровотечения.

Нежелательная медикаментозная терапия.

  • Не рекомендовано применение препаратов, ухудшающих функцию тромбоцитов или свертывания крови. [11, 13, 15, 17, 18]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II).

Комментарии: Применение таких препаратов может привести к развитию тяжелых кровотечений, которые не контролируются введением концентратов факторов свертывания крови. Однако развившийся тромбоз может потребовать применения антикоагулянтов. Предпочтение надо отдавать препаратам кратковременного действия. Каждый раз необходимо анализировать соотношение пользы и риска от применения антикоагулянтов и дезагрегантов.

Обучение пациентов и членов их семей.

Обучение пациентов и членов их семей – необходимое условие обеспечения адекватной помощи таким больным. Обучение начинается сразу после установления диагноза и проводится на постоянной основе врачами и медицинскими сестрами центра, в котором наблюдается пациент.

Обучение проводится индивидуально при посещении центра и в рамках школы больного гемофилией.

Основные направления обучения пациента и членов его семьи: что такое гемофилия, особенности детей, больных гемофилией, навыки оценки состояния ребенка, навыки оценки симптомов, характера и тяжести кровотечения, хранение и использование концентратов факторов свертывания крови, показания и дозы заместительной терапии, навыки проведения инфузии в домашних условиях, уход за венами, применение других гемостатических препаратов, физическая активность, психологическая и социальная адаптация, профессиональная ориентация, юридические аспекты.

Помимо врачей и медсестер к обучению пациентов и членов их семей необходимо привлекать психологов, юристов и членов общественных организаций, представляющих интересы больных гемофилией.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

1.

Выполнен осмотр врачом-гематологом

I

2.

Выполнено общий (клинический) анализ крови с определением количества  тромбоцитов

III

B

3.

Выполнена коагулограмма (определение активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинов индекс, тромбинового времени, времени кровотечения, фибриногена)

III

A

4.

Выполнено определение активности факторов свертывания крови

II

A

5.

Выполнено определение волчаночный антикоагулянта

III

B

6.

Проведена молекулярно-генетическая диагностика нарушений фактора свертывания крови VIII, фактора свертывания крови IX

I

A

7.

Проведена заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови в соответствии с выявленным дефицитом (при наличии медицинских противопоказаний и при отсутствии медицинских противопоказаний)

II

A

8.

Достигуто повышение активности дефицитных факторов свертывания крови при динамическом контроле проводимой терапии

II

A

9.

Достигнуто купирование геморрагического синдрома

II

A

10.

Проведена гемостатическая терапия компонентами крови (при отсутствии специфических лекарственных препаратов, при наличии медицинских показаний и при отсутствии иедицинских противопоказаний)

IV

C

11.

Достигнута положительная динамика клинических проявлений геморрагического синдрома у пациента в течение 24 часов от начала терапии

III

A

12.

Достигнуто клиническое улучшение состояния пациента

III

D

Список литературы

  1. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М., 1998.

  2. Зозуля Н.И. Диагностика и лечение ингибиторной формы гемофилии: Автореф. дис…д-ра мед. наук. М., 2010.

  3. Момот А.П. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб. 2006.

  4. Протокол ведения больных «Гемофилия». Проблемы стандартизации в здравоохранении 2006, с. 18 – 74.

  5. Руководство по гематологии: в 3 т. Т.3 / Под редакцией А.И. Воробьева. 3-е изд. М., 2005.

  6. Astermark J, Petrini P, Tengborn L, et al. Primary prophylaxis in severe haemophilia should be started at an early age but can be individualized. Br J Haematol 1999;105:1109-13.

  7. Canadian Hemophilia Standards Group. Canadian Comprehensive Care Standards for Hemophilia and Other Inherited Bleeding Disorders, First Edition, June 2007.

  8. Castaman G, Mancuso ME, Giacomelli SH, et al. Molecular and phenotypic determinants of the response to desmopressin in adult patients with mild hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7(11):1824-31.

  9. Collins Peter W, Chalmers E, Daniel P. Hart DP, at al. Diagnosis and treatment of. factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). British Journal oФ. Haematology. Volume 160, Issue 2, pages 153–170, January 2013.

  10. Colvin BT, Astermark J, Fischer K, Gringeri A, Lassila R, Schramm W, Thomas A, Ingerslev J; Inter Disciplinary Working Group. European principles oФ. haemophilia care. Haemophilia 2008;14(2):361-74.

  11. De Moerloose P, Fischer K, Lambert T et al. Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients with haemophilia. Haemophilia 2012; 18: 319–25.

  12. Franchini M, Zaffanello M, Lippi G. The use of desmopressin in mild hemophilia A. Blood Coagul fibrinolysis 2010;21(7):615-9.

  13. Guidelines for the management of hemophilia. 2nd edition. www.WFH.org

  14. Second edition. Erik Berntorp (editor), Jan Astermark, Stefan Lethagen, Karin Lindvall, Rolf, Ljung, Marianne Mikaelsson, Claes Petersson. 2004. Octapharma Nordic AB, Stockholm, Sweeden.

  15. Ingram GI, Dykes SR, Creese AL, Mellor P, Swan AV, KauФ.ert JK, Rizza CR, Spooner RJ, Biggs R. Home treatment in haemophilia: clinical, social and economic advantages. Clin Lab Haematol 1979;1(1):13-27.

  16. Nilsson IM, Berntorp E, L?fqvist T, Pettersson H. Twenty-five years’ experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B. J Intern Med 1992;232(1):25-32.

  17. Richards M, Williams M, Chalmers E, at al. A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology: guideline on the use of prophylactic factor VIII concentrate in children and adults with severe haemophilia A. British Journal of Haematology. Volume 149, Issue 4, pages 498–507, May 2010.

  18. Srivastava A, et al. Guidelines for the management of hemophilia (WFH). Haemophilia 2013: 19; e1–e47.

  19. Stonebraker JS, Bolton-Maggs PH, Soucie JM, Walker I, Brooker M. A study of variations in the reported haemophilia A prevalence around the world. Haemophilia 2010;16(1):20-32.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Авторский коллектив:

Зозуля Надежда Ивановна, доктор медицинских наук, врач-гематолог, зав. научно-консультативным отделом коагулопатий ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Москва.

Кумскова Мария Алексеевна, врач-гематолог научно-консультативного отдела коагулопатий ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Москва.

Полянская Татьяна Юрьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реконструктивно-восстановительной ортопедии ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Москва.

Свирин Павел Вячеславович, врач-гематолог ГБУЗ Морозовской ДГКБ ДЗМ г. Москвы, ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Экспертный совет:

Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой и клиникой госпитальной терапии с курсом поликлинической терапии и трансфузиологии, проректор по научной и инновационной работе Самарского государственного медицинского университета, главный внештатный специалист по гематологии Минздрава Самарской области, г. Самара

Мамаев Андрей Николаевич, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Алтайского филиала ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Барнаул

Момот Андрей Павлович, доктор медицинских наук, профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Барнаул

Петров Виктор Юрьевич, доктор медицинских наук, зав. гематологическим отделением ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, г. Москва

Румянцев Александр Григорьевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, г. Москва.

Савченко Валерий Григорьевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, Генеральный директор ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Москва.

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория - врачи:

  • гематологи

  • педиатры

  • терапевты

  • хирурги

  • стоматологи

  • отоларингологи

  • ортопеды-травматологи

    Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

  • Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0,3.

  • Поиск в электронных базах данных.

    Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в базы данных PUBMED, MEDLINE, Кокрановской библиотеки. Поиск проводился на глубину более 20 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

  • Обзоры мета-анализов, рандомизированных проспективных контролируемых перекрестных клинических исследований.

  • Обзоры опубликованных исследований случай-контроль или когортных исследований.

  • Систематические обзоры с таблицами доказательств.

    Методы, использованные для качества и силы доказательств:

  • Консенсус экспертов;

  • Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой системой убедительности доказательств (приложение 1).

    Методология разработки рекомендаций:

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология должна быть изучена для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влияет на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусируется на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивается, как минимум, двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждаются на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой системой градаций доказательности рекомендаций (приложение 2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

  • Консенсус экспертов.

  • Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой системой градаций доказательности рекомендаций (приложение 2).

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs): доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций:

Методы валидизации рекомендаций:

  • Внешняя экспертная оценка.

  • Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами, которых просят прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также проводится экспертная оценка стиля изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Предварительные версии рекомендаций представляются для обсуждения на научных гематологических конференциях Национального гематологического общества и заседаниях Профильной комиссии по Гематологии, Рабочей группы по разработке клинических рекомендаций Гематологического научного центра, ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

Изучаются комментарии со стороны врачей-гематологов амбулаторного и стационарного этапов в отношении доходчивости и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Замечания и комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизируются и обсуждаются авторским коллективом. При необходимости проводится внесение изменений и дополнений в текст рекомендаций.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами авторского коллектива, для подтверждения того, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Окончательная редакция клинических рекомендаций рассматриваются и утверждаются на заседании Профильной комиссии по Гематологии, Рабочей группы по разработке клинических рекомендаций Гематологического научного центра, и в заключении, на конгрессе (съезде, пленуме) национального гематологического общества.

Приложение П1 Уровни достоверности рекомендаций

(в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO)

Уровень доказательности

Тип доказательности

I

Доказательства получены в результате мета-анализа большого числа хорошо спланированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок.

II

Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо спланированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок.

III

Доказательства основаны на результатах, хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т.д.

IV

Доказательства получены в результате нерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно корреляционные исследования и исследования клинических случаев.

V

Доказательства основаны на клинических случаях и примерах.

Приложение П2 Степени и градации доказательности рекомендаций

(в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO)

Степень

Градация

A

Доказательство I уровня или устойчивые многочисленные данные II, III или IV уровня доказательности

B

Доказательства II, III или IV уровня, считающиеся в целом устойчивыми данными

C

Доказательства II, III, IV уровня, но данные в целом неустойчивые

D

Слабые или несистематические эмпирические доказательства

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Центры по лечению пациентов с гемофилией:

ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, научно-консультативный отдел. Новый Зыковский проезд, д. 4, г. Москва, 125167. Тел +7 (495) 612 29 12.

ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, г. Москва, гематологическое отделение. 4-ый Добрынинский пер., д. 1/9, г. Москва, 119049. Тел. +7 (499) 236 15 87.

Городской центр по лечению гемофилии СПб. ГБУЗ «Городская поликлиника № 37». Гороховая ул., д. 6, г. Санкт-Петербург, 191186. Тел. +7 (812) 315 48 71.

НИИ гематологии и трансфузиологии. 2-ая Советская ул., д. 16, г. Санкт-Петербург, 191186. Тел. +7 (812) 274 56 50.

ФГБУ Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови. Красноармейская ул., д. 72, г. Киров, 610027. Тел. +7 (8332) 67 9197

Алтайский филиал ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ. Краевой центр патологии гемостаза. Ляпидевского ул., д. 1, г. Барнаул, 656024. Тел. +7 (3852) 68 98 80.

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ БОЛЬНОГО НА ПРОВЕДЕНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ КОНЦЕНТРАТАМИ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

я, ____________________________________________________________________

Я согласен, что мое участие в программе профилактического лечения накладывает на меня следующие обязанности:

Проходить все необходимые лабораторные обследования.

Профилактическое лечение проводить строго по рекомендации врача.

Ежемесячно заполнять и сдавать протоколы внутривенного введения факторов свертывания крови.

В случае наступления осложнений или отсутствия клинического эффекта немедленно обращаться

в_*___________________________________________________________________________

В случае невыполнения моих обязанностей, врачебных рекомендаций или обследований мое участие в программе профилактического лечения будет прекращено.

« » г.

(подпись)

* Название медицинской организации, ее адрес и телефон.

ДОБРОВОЛЬНОЕ ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ РОДИТЕЛЕЙ (ЗАКОННЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ) РЕБЕНКА НА ПРОВЕДЕНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ КОНЦЕНТРАТАМИ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

я, ,

(Ф.И.О. полностью, степень родства или статус)

согласен на участие моего ребенка

в программе профилактического лечения концентратами факторов свертывания крови. О возможных побочных реакциях и результатах лечения предупрежден (а). О необходимости соблюдать график наблюдения и лабораторных обследований предупрежден (а).

Я имею возможность вводить этот препарат по месту жительства и ознакомлен (а) с правилами его введения. Я информирован (а) о необходимости:

Своевременно проходить все необходимые лабораторные обследования.

Профилактическое лечение проводить строго по рекомендации врача.

Ежемесячно заполнять и сдавать протоколы внутривенного введения факторов свертывания крови.

В случае наступления осложнений или отсутствия клинического эффекта немедленно обращаться

В__________________________________________________________________________________ *

Я информирован (а), что в случае невыполнения этих требований имеется значительный риск развития у моего ребенка тяжелых осложнений.

« » г.

(подпись)

ПРОТОКОЛ

гемостатической терапии концентратами факторов

свертывания крови за ________________ 200 года

Ф.И.О. больного_____________________________________________________ Вес_______(кг)

Дата рождения________Тел.____________ Диагноз________________

№ п\п

Дата и время обострения

Характер обострения

Дата и время введения концентрата

Наименование препарата

М.Е. фактора

Клинический эффект (время наступления улучшения и его проявления - уменьш.боли, объема кровоизлияния и др.)

Подпись больного

1.

Гемофилия

Гемофилия — наследственное заболевание, которое передается как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, обусловленное дефицитом или молекулярными аномалиями факторов свертывания крови VIII/IX и характеризующееся тяжелыми массивными кровотечениями различной локализации.

Гемофилия как наследственное заболевание было описано еще в Талмуде в V в. н. э., однако современное знание и научное исследование гемофилии ведет отсчет с конца XX в. Исследования, проведенные в 50-х гг., показали, что имеются, по меньшей мере, две формы гемофилии. Одна из них — классическая, названная гемофилией А, вызвана отсутствием или недостатком фактора VIII, известного также как антигемофильный фактор (АГФ), или антигемофильный глобулин (АГГ). Другая форма, получившая название гемофилия В, обусловлена недостаточностью фактора IX, известного также как антигемофильный фактор В, или фактор Кристмасса. Гемофилии А и В сходны по наследованию и клинически неотличимы.

Наследование гемофилии. Гены, ответственные за синтез факторов VIII и IX, расположены на Х-ромосоме и, как отмечалось выше, наследуются как рецессивный признак. По правилам насле-дования заболевания, сцепленного с Х-хромосомой, все дочери больного гемофилией являются облигатными носительницами патологического гена, а все его сыновья — здоровыми. У носительниц в 25% случаев имеется риск рождения больного мальчика и в 25% — девочки-передатчицы (если принять всех возможно рожденных детей за 100%).

Эпидемиология. По данным ВОЗ, гемофилия А встречается в одном случае на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В - 1 случай на 50 тысяч. В Швеции гемофилия А встречается с частотой 2 случая на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В — 1,3 на 50 тысяч (Lethagen S., 2002).

Диагностика гемофилии основывается на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях и результатах лабораторного обследования.

Показатели коагулограммы при гемофилии а/в.

Типы гемофилий:

* Гемофилия А — дефицит VIII фактора (87–92% среди других гемофилий).

* Гемофилия В (болезнь Кристмаса) — дефицит IX фактора (8–13%).

Степени тяжести гемофилии:крайне тяжелая форма — 0–1% фактора, тяжелая форма — 1–2%, формы средней степени тяжести — 2–5%, легкая форма — 5–10%., очень легкие или латентные формы – более 10%.

Клиническая картина.Наиболее характерными проявлениями кровоточивости при гемофилии являются кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах, кровотечения после инвазивных манипуляций. Реже наблюдаются другие геморрагии, такие как забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, гематурии и внутричерепные геморрагии. Средний возраст, при котором диагностируется гемофилия, в тяжелых случаях составляет 9 месяцев, в умеренных — 22 месяца. Легкие формы гемофилии диагностируются в более позднем возрасте, иногда только после удаления зубов или других инвазивных манипуляций. При гемофилии отмечается отчетливая возрастная эволюция симптомов заболевания. В наиболее тяжелых случаях при рождении у ребенка могут наблюдаться обширные кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки. Чаще всего первыми симптомами заболевания являются кровотечения в связи с пункцией, инъекцией или хирургической операцией, а также из полости рта и кровоизлияния в мягкие ткани. Наиболее значимыми в плане инвалидизации и нарушения качества жизни являются кровоизлияния в суставы. Впервые они появляются, когда ребенок учится ходить. Чаще всего страдают коленные, голеностопные и локтевые, реже — плечевые и тазобедренные суставы. Позвоночник и лучезапястные суставы поражаются редко, обычно в результате травм. Острые кровоизлияния в суставы (гематрозы), как правило, возникают без видимой травмы: сустав становится ригидным, распухшим, горячим, болезненным и согнутым; движениям препятствуют тугоподвижность и боль. Отдельные эпизоды кровоизлияний в суставы сравнительно безвредны, и как только кровь реабсорбируется, а отек спадает, восстанавливаются нормальная подвижность и функция суставов, рентгенологических изменений практически не отмечается. После неоднократных кровоизлияний суставная капсула становится утолщенной и меняет свой цвет под действием гемосидерина. Капсула в дальнейшем все больше воспаляется. Более поздние стадии артропатии характеризуются выраженным фиброзом суставной капсулы и окружающей мягкой ткани с очень ограниченной подвижностью сустава. Хрящ сустава дегенерирует и разрушается после повторных кровоизлияний под действием агрессивных активных протеолитических ферментов и коллагеназ, его прочность уменьшается, поверхность поражается, а после перерождения он разрушается. Субхондральная кость становится остеопорозной, разреженной из-за резорбции кости и склерозированной вследствие оссификации. В субхондральной кости могут образовываться кисты, наполненные студенистым веществом. Клинически функция сустава нарушается, сгибание и разгибание конечности становятся ограниченными, сустав деформируется, расширяется и принимает неправильное положение при распрямлении конечности — происходит атрофия окружающей мускулатуры. В случаях тяжелой артропатии могут быть утрата подвижности, анкилоз. Хроническая гемофилическая артропатия может быть болезненной, однако сравнительно часто суставы с выраженной хронической гемофилической артропатией бывают безболезненны. В случае отсутствия адекватной заместительной терапии больные становятся глубокими инвалидами, вынуждены пользоваться костылями и часто прикованы к инвалидным коляскам.

Наиболее частыми причинами желудочно-кишечного кровотечения у больных гемофилией являются язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, варикозно расширенные вены пищевода, геморроидальные узлы, возникновение которых может провоцировать прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Однако встречаются и спонтанные желудочно-кишечные кровотечения. При первом эпизоде кровотечения больного необходимо обследовать для выявления причины данной геморрагии. Серьезную терапевтическую проблему при гемофилии создают обильные и упорные почечные кровотечения, которые наблюдаются у 14-30% больных. Они могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующим пиелонефритом, а также приемом аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов. Гематурия часто сопровождается дизурическими явлениями и приступами почечной колики, обусловленной образованием в мочевыводящих путях сгустков крови, которые могут обтурировать тубулярные канальцы и даже мочеточник, что способно привести к временному гидронефрозу. Общепризнано, что гемофилические почечные кровотечения намного труднее поддаются терапии, чем геморрагии многих других локализаций. Для достижения адекватного гемостаза больным с гематуриями рекомендуется вводить концентраты дефицитных факторов два раза в сутки, а также соблюдать постельный режим вплоть до остановки кровотечения.

Диагностика. Значительную помощь в диагностике гемофилии оказывает выявление характера наследования. Наличие сцепленного с полом геморрагического диатеза является убедительным доказательством наличия в семье гемофилии. Этот тип наследования характерен как для гемофилии А, так и для гемофилии В (дефицит фактора IX), которые могут быть дифференцированы лишь с помощью лабораторного исследования. Тесты, характеризующие тромбоцитарное звено гемостаза: количество тромбоцитов, длительность кровотечения и адгезивно-агрегационные показатели у больных гемофилией в пределах нормы. Характерными лабораторными признаками гемофилии являются нарушения показателей, оценивающих внутренний путь активации свертывания крови, а именно: увеличение времени свертывания венозной крови (может быть в пределах нормы при активности фактора VIII или IX выше 15%), увеличение АПТВ наряду с нормальными показателями

протромбинового и тромбинового времени. Снижение коагуляционной активности фактора VIII или IX является решающим критерием для диагностики и дифференциации гемофилии А или В.

Дифференциальная диагностика. Гемофилию А, особенно умеренно выраженные формы заболевания, следует дифференцировать с болезнью Виллебранда, для которой также характерно снижение активности фактора VIII, но при этом наблюдаются увеличение времени кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов с ристомицином, что связано с дефицитом или качественным дефектом фактора Виллебранда.

Лечение гемофилии.

Лечение основано на проведении заместительной терапии с целью введения дефицитных факторов. В настоящее время для купирования геморрагических проявлений у данной категории пациентов используют следующие компоненты и препараты крови: свежезамороженная плазма, криопреципитат, концентраты фактора VIII, препараты фактора IX. Все больные гемофилией должны проходить лечение в специализированных гемофильных центрах или при отсутствии таковых под наблюдением гематолога, специализирующегося на лечении пациентов с геморрагическими диатезами. Принципы лечения гемофилии А и В идентичны, различия лишь в выборе препаратов и режиме заместительной терапии. Основные терапевтические мероприятия у больных гемофилией направлены на замещение дефицитного фактора как в период геморрагических проявлений, так и с профилактической целью. Цель профилактического лечения — предупредить развитие гемофилической артропатии и других тяжелых кровотечений.

Профилактическое лечение в виде регулярных инъекций концентратов факторов VIII или IX 2—3 раза в неделю рекомендовано всем пациентам с тяжелой гемофилией. При назначении с заместительной целью гемостатических препаратов (концентратов факторов VIII или IX, полученных из плазмы человека или с помощью генной технологии) врач должен помнить, что после трансфузии активность фактора VIII в крови больного быстро снижается и через 12 часов в циркуляции остается лишь половина от первоначально введенной дозы. Поэтому для полной остановки кровотечения необходимы повторные трансфузии гемостатических препаратов каждые 12 часов. Введенный фактор IX циркулирует в крови реципиента дольше – от 18 до 30 часов, поэтому для поддержания его гемостатического уровня достаточно вводить препарат раз в сутки. Выбор препарата и его доза для купирования кровотечений у больных гемофилией определяются интенсивностью геморрагий или, если пациент нуждается в оперативном лечении, — предполагаемым объемом хирургического вмешательства. Чрезвычайно важно подчеркнуть, что эффективность лечения во многом зависит от срока начала гемостатической терапии. Наибольший эффект достигается при введении препаратов в течение первого часа после появления признаков кровоточивости. Наружные кровотечения из поврежденной кожи, кровотечения из слизистых оболочек носа, ротовой полости могут быть остановлены как введением антигемофильных препаратов, так и местными воздействиями — обработкой кровоточащего участка тромбином, тампоном, смоченным 5—6 % раствором аминокапроновой кислоты, давящей повязкой. При необходимости наложения швов следует помнить, что для больных гемофилией это дополнительная травма, которая может усугубить кровотечение. Поэтому данная процедура должна сопровождаться введением гемостатических средств. В качестве дополнительной терапии могут быть использованы десмопрессин и ингибитор фибринолиза — транексамовая кислота. Эти препараты преимущественно используются для остановки небольших кровотечений, в том числе из слизистых оболочек после экстракции зуба. Лечение гемартрозов: пункция сустава - аспирация крови, введением гормонов в полость сустава.

Прогноз. Больные с умеренно выраженной формой гемофилии А обычно не имеют особых осложнений. Тяжелые кровотечения у них развиваются лишь после оперативных вмешательств, повреждений и травм. Пациенты с тяжелой формой заболевания страдают от частых рецидивирующих кровотечений, которые приводят к необратимым деформациям суставов — основной причине их инвалидности. Регулярное обращение таких больных в специализированные гемофильные центры, где организовано амбулаторное лечение гемостатическими препаратами, значительно сокращает частоту кровотечений и предотвращает развитие инвалидизирующих осложнений. Хотя широкое применение заместительных препаратов и увеличило продолжительность жизни больных гемофилией, однако летальные исходы от кровотечений еще не редкое явление.

Гемофилия В

Гемофилия В – заболевание крови, вызываемое дефицитом в ней одиннадцатого фактора свертывания или фактора Кристмаса. Так же как и гемофилия А, данное заболевание является наследственным и имеет те же факторы наследования. В отличии от гемофилии А, В-гемофилия или болезнь Кристмаса встречается гораздо реже.

 

Болезнь Кристмасато есть гемофилию В в медицине относят к группе геморрагических диатезов.

Первые описания данной болезни были выполнены еще 1952 году. Так же как и гемофилия А, болезнь Кристмаса связана с Х хромосомой, но располагается этот структурный ген фактора IХ на противоположном конце хромосомы, в отличие от А-гемофилии.

Патология при гемофилии В локализуется в плазменной стадии гемостаза. Это значит, что любое кровотечение при травмировании любого органа начинается спустя продолжительный период времени, и крайне тяжело поддается останавливанию, поскольку функция свертывания крови при данной болезни сильно нарушена.

Характерным симптомом гемофилии В является гемартроз, то есть, суставные кровоизлияния. Обычно сопровождают эти кровоизлияния боли в области пораженных суставов и лихорадочное состояние. Наиболее часто тотмечаются кровоизлияния в коленные, локтевые, голеностопные суставы. Плечевые, тазобедренные, кистевые и стопные суставы подвержена менее частому кровоизлиянию.

Гемофилия В так же может характеризоваться костно тканевыми кровоизлияниями. И в таких случаях симптоматика будет таковой, какова сопровождает декальцинацию костей и некрозы. Обширные гематомы подкожные, которые возникают беспричинно, отражают гемофилию В. Проявления при этом: болевые ощущения интенсивного характера, так как происходит сдавливание больших артерий и периферических стволов нервов образующимися сгустками крови. Такое состояние нередко становится причиной гангрены или паралича.

К симптоматике гемофилии В можно отнести и длительные кровотечения из носа, десен.

Диагностирование гемофилии В – мероприятие поэтапное.

  1. Первый этап – это сбор семейного анамнеза (в нем должна быть информация о данном заболевании у родственников, особенно по материнской линии), составление клинической картины.
  2. Второй этап – лабораторные анализы и исследования.

При этом проводят изучение процесса длительности кровяной свертываемости пациента (изучают и венозную, и капиллярную кровь), устанавливается время рекальцификации, рассматривается вопрос о наличии нарушений в процессе образовании тромбопластин. Так же лабораторные исследования крови пациента показывают уровень потребления протромбина и количественную концентрацию в крови антигемофильных факторов IX.

Первичных методов профилактики гемофилии любой группы не существует, поскольку заболевание исключительно наследственное. Но, существуют методы вторичной профилактики, которые нацелены на предупреждение различных травм и кровотечений. Так же, чтобы не вызывать обширных гематом, пациентам с гемофилией В необходимо полностью отказаться от различных внутримышечных инъекций.

Любые лекарства нужно принимать либо внутривенно, либо перорально. Гемофилическим больным так же категорически запрещаются физические нагрузки, в связи с чем, детям больным гемофилией настоятельно рекомендуется заниматься интеллектуальным развитием, чтобы избежать физического труда в будущем.

И в качестве вторичного метода профилактики гемофилии В больным назначается каждые пятнадцать дней введение концентрированного фактора  IX.

Обычно гемофилию В лечат замороженной или сухой донорской плазмой, поскольку именно в плазме хорошо и в больших количествах  сохраняется фактор Кристмаса. При переливаниях плазмы происходит купирование острых кровоизлияний в суставы, и малых посттравматических кровотечений.

Уровень фактора Кристмаса повышается на пятнадцать проыентов. К сожалению, этого не достаточно для остановки обширных кровотечений и кровоизлияний. Поэтому современная медицина стала использовать концентрат нужных факторов (фактора Кристмаса в том числе) в тех дозировках, которые необходимы для того или иного организма пациента.

Для поддержания организма часто при гемофилии В применяются антигемофильные препараты, которые необходимо вводить внутривенно, раз в сутки и сразу же после вскрытия (расконсервирования) упаковки.

Гемофилия В

Гемофилия В – это разновидность гемофилии, характеризующееся дефицитом в крови фактора свертываемости ІХ (фактора Кристмаса). Так же как и гемофилия А, В имеет наследственные причины возникновения. Из общей массы случаев заболеваний гемофилией, примерно двадцать процентов отводится под гемофилию группы В.

В медицине под гемофилией В или болезнью Кристмаса принято понимать геморрагический диатез, вызываемый дефицитом фактора Кристмаса. Описано впервые это заболевание было еще в 1952 году. Подобно гемофилии А оно связано с Х-хромосомой, но, в отличие от гемофилии А, структурный ген фактора IX находится в противоположном конце хромосомы.

При гемофилии В патология находится в плазменной фазе гемостаза. То есть, кровотечение начинается не сразу после травмы, а спустя продолжительное время, и продолжается очень долго, в связи с патологией в функции свертываемости крови.

Существует несколько типов симптомов при гемофилии.

Типичный симптом гемофилии В – суставные кровоизлияния (гемартрозы), которые сопровождаются болезненными ощущениями и лихорадочным состоянием пациента. Чаще всего, подвергаются кровоизлияниям локтевые, коленные и голеностопные суставы. Немного реже – суставы кистей и стоп, тазобедренные и плечевые.

При гемофилии В возможны так же кровоизлияния в костные ткани, симптоматикой тогда будут служить некрозы и декальцинация костей.

Возникающие внезапно обширные гематомы являются проявлениями гемофилии В, при характерных межмышечных кровоизлияниях. При подобных гематомах возникают интенсивные боли, вызванные сдавливанием сгустками крови периферических нервных стволов или больших артерий. Это может привести к гангрене или параличу.

Так же симптомами гемофилии В являются продолжительные и внезапные носовые и десенные кровотечения.

Диагностика гемофилии В проходит в несколько этапов. Вначале собирается семейный анамнез, затем составляется клиническая картина, и в итоге. проводятся лабораторные исследования. После всего этого, на основании полученных результатов ставится диагноз.

При лабораторных диагностических методах, при подозрении на гемофилию В, проводится исследование на изучение длительности свертывания крови (венозной и капиллярной), на длительность времени рекальцификации, на наличие нарушений в образовании тромбопластина, на уровень потребления протромбина и на количественную концентрацию антигемофильных факторов IX.

Не существует первичной профилактики гемофилии. В данном случае важна профилактика любых видов кровоизлияний и кровотечений. То есть, пациентам с гемофилией необходимо отказаться от внутримышечных инъекций, чтобы не вызывать гематомы. Все лекарства следует принимать внутривенно или перорально. Физические нагрузки пациентам с гемофилией любой группы категорически запрещены. У детей с наследственной гемофилией необходимо развивать интеллектуальные способности, чтобы не пришлось в будущем заниматься физическим трудом.

В качестве вторичной профилактики при гемофилии В назначается введение концентратов фактора IX каждые пятнадцать дней по пятнадцать ЕД/кг.

Еще в недавнем прошлом, до того, как были созданы концентраты фактора IX, гемофилию В лечили донорской замороженной или сухой плазмой.

Переливания крови при гемофилии этой группы противопоказаны. Плазма в данном случае более целесообразна, поскольку в ней отлично сохраняется нужный фактор Кристмаса, и в больших количествах.

Переливание плазмы помогает купировать острые суставные кровоизлияния и небольшие посттравматические или послеоперационные кровотечения. При переливании плазмы уровень фактора IX повышается почти на пятнадцать процентов. Но, этого недостаточно для остановки более масштабных кровоизлияний.

Поэтому в современной медицине применяются концентраты необходимых факторов (в данном случае - IX),в дозировках, зависящих от индивидуальных особенностей организма пациента.

Применяются так же при лечении гемофилии В антигемофильные препараты, которые вводятся в организм один раз в сутки внутривенно, сразу же после их расконсервирования.

Гемофилия А / Haemophilia A

Гемофилия А / Haemophilia A

Гемофи́лия или Гемофили́я (от др.-греч. αἷμα — «кровь» и др.-греч. φιλία — «любовь») — наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови); при этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Этиология и патогенез:

Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80—85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.Гемофилией А (К, рецессив) болеют в основном мужчины. Патологическая хромосома X с геном гемофилии передаётся от больного отца дочерям. При этом дочери сами гемофилией не болеют, так как изменённая (от отца) хромосома X компенсируется у них полноценной (от матери) хромосомой X. Дочери больного гемофилией служат носительницами гена гемофилии, передавая гемофилию половине сыновей, которые наследуют изменённую (содержащую ген гемофилии) хромосому X. Сыновья, наследующие материнскую хромосому X, гемофилией не болеют. При гемофилии примерно у 25% больных не удаётся выявить семейного анамнеза, указывающего на склонность к кровоточивости, что связано, по-видимому, с новой мутацией гена. Это так называемая спонтанная форма гемофилии. Появившись в семье, она, как и классическая, в дальнейшем становится наследуемой.Причиной кровоточивости при гемофилии является нарушение первой фазы свёртывания крови - образования тромбопластина в связи с наследственным дефицитом антигемофильных факторов (VIII). Время свёртывания крови при гемофилии увеличено; иногда кровь больных не сворачивается в течение нескольких часов.

Клиническая картина:

Гемофилия может проявиться в любом возрасте. Самыми ранними признаками заболевания могут быть кровотечения из перевязанной пуповины у новорождённых, кефалогематома, кровоизлияния под кожу. На первом году жизни у детей, страдающих гемофилией, кровотечение может возникнуть во время прорезывания зубов. Заболевание чаще выявляют после года, когда ребёнок начинает ходить, становится более активным, в связи с чем возрастает риск травматизации. Гемофилии свойственен гематомный тип кровоточивости, для которого характерны гемартрозы, гематомы, отсроченные (поздние) кровотечения.
  • Типичный симптом гемофилии - кровоизлияния в суставы (гемартрозы), очень болезненные и нередко сопровождающиеся высокой лихорадкой. Чаще страдают коленные, локтевые, голеностопные суставы, реже - плечевые, тазобедренные и мелкие суставы кистей и стоп. После первых кровоизлияний кровь в синовиальной полости постепенно рассасывается, функция сустава восстанавливается. При повторных кровоизлияниях образуются фибринозные сгустки, которые откладываются на капсуле сустава и хряще, а затем прорастают соединительной тканью. Полость сустава облитерируется, развивается анкилоз. Кроме гемартрозов при гемофилии возможны кровоизлияния в костную ткань, что приводит к асептическим некрозам, декальцинации костей.
  • Для гемофилии характерны обширные кровоизлияния, имеющие тенденцию к распространению; часто возникают гематомы - глубокие межмышечные кровоизлияния. Рассасывание их происходит медленно. Излившаяся кровь долгое время остаётся жидкой, поэтому легко проникает в ткани и вдоль фасций. Гематомы могут быть настолько значительными, что сдавливают периферические нервные стволы или крупные артерии, вызывая параличи и гангрены. При этом возникают интенсивные боли.
  • Гемофилии свойственны продолжительные кровотечения из слизистых оболочек носа, дёсен, полости рта, реже ЖКТ, почек. К тяжёлым кровотечениям могут привести любые медицинские манипуляции, особенно внутримышечные инъекции. Опасны кровотечения из слизистой оболочки гортани, так как они могут привести к возникновению острой непроходимости дыхательных путей, в связи с чем может потребоваться трахеостомия. К длительным кровотечениям приводят экстракция зуба и тонзиллэктомия. Возможны кровоизлияния в головной мозг и мозговые оболочки, приводящие к летальному исходу или тяжёлым поражениям ЦНС.
  • Особенность геморрагического синдрома при гемофилии - отсроченный, поздний характер кровотечений. Обычно они возникают не сразу после травмы, а спустя некоторое время, иногда через 6-12 ч и более, в зависимости от интенсивности травмы и тяжести заболевания; это связано с тем, что первичную остановку кровотечения осуществляют тромбоциты, содержание которых не изменено.
Диагностика и дифференциальная диагностика:Диагностика гемофилии основана на семейном анамнезе, клинической картине и данных лабораторных исследований, среди которых ведущее значение имеют следующие изменения.
  • Увеличение длительности свёртывания капиллярной и венозной крови.
  • Замедление времени рекальцификации.
  • Нарушение образования тромбопластина.
  • Снижение потребления протромбина.
  • Уменьшение концентрации антигемофильного фактора (VIII).
Продолжительность кровотечения и содержание тромбоцитов при гемофилии нормальны, пробы жгута, щипка и другие эндотелиальные пробы отрицательны. Картина периферической крови не имеет характерных изменений, за исключением более или менее выраженной анемии в связи с кровотечением.Гемофилию дифференцируют с болезнью фон Виллебранда, тромбастенией Глянцманна, тромбоцитопенической пурпурой.

Лечение:

Основной метод лечения - заместительная терапия. В настоящее время с этой целью используют концентраты VIII фактора свёртывания крови. Дозы концентратов зависят от уровня VIII фактора у каждого больного, вида кровотечения.
  • При гемофилии А наиболее широко применяется концентрированный препарат антигемофильного глобулина - криопреципитат, который готовят из свежезамороженной плазмы крови человека (криопреципитат является одним из самых худших препаратов VIII фактора, так как он не проходит достаточное количество очистки и им можно заразится такими болезнями как Гепатит и ВИЧ-инфекцией).
Все антигемофильные препараты вводят внутривенно струйно, сразу же после их расконсервирования. Учитывая период полураспада фактора VIII (8-12 ч) антигемофильные препараты при гемофилии А вводят 2 раза в сутки.При кровоизлияниях в сустав в острый период необходимы полный покой, кратковременная (3-5 дней) иммобилизация конечности в физиологическом положении. При массивном кровоизлиянии рекомендуют незамедлительно провести пункцию сустава с аспирацией крови и введением в полость сустава гидрокортизона. В дальнейшем показаны лёгкий массаж мышц поражённой конечности, осторожное применение физиотерапевтических процедур и лечебной гимнастики. В случае развития анкилоза показана хирургическая коррекция.Интенсивная заместительно-трансфузионная терапия у больных гемофилией может привести к изоиммунизации, развитию ингибиторной гемофилии. Появление ингибиторов против фактора VIII свёртывания крови осложняет лечение, поскольку ингибитор нейтрализует вводимый антигемофильный фактор, и обычная заместительная терапия оказывается неэффективной. В этих случаях назначают плазмаферез, иммунодепрессанты. Однако положительный эффект возникает не у всех больных. К осложнениям гемостатической терапии при использовании криопреципитата и других средств также относят инфицирование ВИЧ-инфекцией, гепатитами с парентеральным путём передачи, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями.

Профилактика:

Заболевание неизлечимо, первичная профилактика невозможна. Большое значение имеет профилактика кровотечений. Следует избегать внутримышечного введения лекарственных средств из-за опасности возникновения гематом. Лекарственные препараты целесообразно назначать перорально или вводить внутривенно. Ребёнок с гемофилией должен посещать стоматолога каждые 3 мес, чтобы предупредить возможную экстракцию зуба. Родителей больного гемофилией необходимо ознакомить с особенностями ухода за детьми с этим заболеванием и принципами оказания им первой помощи. Поскольку больной гемофилией не сможет заниматься физической работой, родители должны развивать у него склонность к интеллектуальному труду.

Поиск лечения

Группе генетиков удалось вылечить лабораторных мышей от гемофилии при применении генотерапии. Учёные для лечения использовали аденоассоциированные вирусы (AAV), которые способны инфицировать как делящиеся, так и неделящиеся клетки, вставляя свой геном в геном человека. Вирусы не вызывают никаких заболеваний.Принцип лечения заключается в вырезании мутированной последовательности ДНК с помощью фермента, носителем которого является AAV, и последующей вставке в это место здорового гена уже вторым вирусом AAV. Для устранения мутированной последовательности генетики использовали искусственные ферменты — нуклеазы (ZFN).Печень лабораторных мышей инфицировали вирусами AAV. Как известно, печень синтезирует белки плазмы, в частности фактор свёртывания IX, который кодируется геном F9. Если исправить последовательность F9, то фактор свёртывания начнёт вырабатываться в печени, как у здоровой особи.После генотерапии у мышей уровень фактора в крови вырос до нормы. За 8 месяцев не было выявлено никаких побочных эффектов.

Более подробно о лечении гемофилии генотерапией.

Гемофилия A

Гемофилия группы А – заболевание крови, которое характеризуется недостаточным количеством антигемофильного глобулина. Поскольку заболевание носит наследственный характер, то дефицит белка свертываемости крови VIII (Фактора VIII) является врожденным. Именно форма А гемофилии встречается наиболее часто среди заболеваний этого характера. Причем, по наследству передается не только тип заболевания, а их существует два: А и В, но и степень тяжести.

Отличительной особенностью гемофилии А является то, что при этом заболевании в организме происходит нарушение плазменной фазы гемостаза. То есть, кровотечение вообще может не наступать в первые сутки после травмы, поскольку первая (тромбоцитарная) и вторая (сосудистая) фазы нормально функционируют. А вот спустя сутки, внезапно, может начаться кровоизлияние, остановить которое бывает крайне сложно, и продолжаться оно может несколько месяцев, поскольку кровь не имеет способности сворачиваться.

В медицине принято подразделять гемофилию А на три вида, в соответствии со степенью тяжести заболевания: легкая гемофилия, умеренная гемофилия и тяжелая гемофилия. Определить тяжесть заболевания возможно по уровню активности фактора VIII, который выражается в процентном соотношении к обычной активности свертывания крови.

Заболеванию гемофилией А подвержены только мужчины, так как это заболевание связано с Х-хромосомой, и женщины в данном случае являются лишь передаточным звеном. Но, в течение нескольких месяцев после родов, у женщин тоже может проявиться длительное кровотечение, вызванное высоким уровнем антител в крови к фактору VIII.

Симптомы при гемофилии А могут быть следующими: крайне продолжительные кровотечения различной локализации, повторные кровотечения и отсроченные. К типичным кровоизлияниям при гемофилии А относятся кровоизлияния в мышцы и суставы, без должного лечения которые, могут вызвать прогрессирующие патологические суставные и мышечные изменения (артопатии и атрофии). А это ведет в свою очередь к инвалидности человека.

Гемофилия А проявляется уже в раннем или подростковом возрасте. Обильные и длительные кровотечения могут возникнуть при любых, даже самых простых хирургических операциях, например у стоматолога при удалении зуба, или при самых незначительных травмах, например при прикусывании языка или губы.

Так же симптоматикой гемофилии А может являться и возникновение забрюшинных, поднадкостничных, внутримышечных гематом и патологические костные переломы.

Диагностирование гемофилии А происходит исключительно на основании того, что у пациента наблюдается геморрагический синдром и в его наследственности имеет место быть данное заболевание. Затем, в лабораторных условиях определяется функциональная активность коагуляционного фактора свертываемости крови. И если это все совпадает с признакамиизаболевания, то диагностирование гемофилии А не представляет никаких трудностей.

 

Степень тяжести гемофилии А подтверждается результатами тестирования активности того же фактора VIII.

Вся профилактика гемофилии А рассчитана лишь на предупреждение рецидивов заболевания. То есть, если лечение правильно спланировано и организовано, то у пациентов с гемофилией А не будет никаких симптомов отличающих их от здоровых людей.

Для лечения гемофилии А пациенту пожизненно назначается заместительная терапия концентратами антигемофильного глобулина. В случае надобности применяются и другие гемостатические препараты, но они являются вспомогательными элементами в методике лечения.


Смотрите также