Современные лекарства от аллергии 3 поколения


Современные препараты от аллергии без эффекта сонливости

Главная » Средства от аллергии »

Огромный выбор средств от аллергии, предлагаемый в аптеках, иногда приводит в замешательство, тех, кто хочет выбрать действенные таблетки без седативного действия. Особенно они важны для специалистов, которым требуется повышенное внимание на работе и тем, кто водит авто.

От чего антигистаминные таблетки вызывают сонливость?

Симптомы аллергии в виде воспаления глаз, носоглотки и кожи сопровождаются повышенной выработкой гистамина, поэтому всегда назначаются специальные антигистаминные препараты. Сегодня имеется 4 их поколения, именно от них зависит степень возникающей сонливости.

Если рассмотреть поколения таблеток более досконально, то можно узнать, что:

  • 1 поколение носит выраженный седативный эффект, они не столько снимают аллергию, как притупляют ее, при этом вызывая вялость и сонливость;
  • 2 поколение также вызывает сонливость и негативно воздействует на сердечную мышцу. Их нельзя применять детям и беременным;
  • 3 поколение – современный вид без эффекта сонливости, к тому же их действие сохраняется надолго, а улучшение больного ощутимо сразу;
  • 4 поколение быстро блокирует механизм развития аллергии, при этом не оказывают седативного и кардиостимулирующего действия. Эти препараты не только борются с заболеванием, но и устраняют его симптомы. Такие инновационные препараты от аллергии стоят дороже остальных.

Именно таблетки третьего и четвертого поколения не вызывают седативного действия, их можно безопасно употреблять, не переживая о своем состоянии.

Средства, не вызывающие сонливости

Приведем характеристики препаратов, которые относятся к третьей и четвертой группе.

Третье поколение

Препараты, относящиеся к нему, не имеют побочных действий, они являются метаболитами. Таблетки можно использовать при длительном протекании аллергии в виде:

  • аллергического конъюнктивита;
  • хронической крапивницы;
  • атопического дерматита у взрослых и детей;
  • контактного дерматита.

К наиболее популярным средствам этого поколения относятся: Фексофенадин, Лоратадин, Терфенадин, Цетиризин, Эбастин, Акривастин, Телфаст, Ацеластин.

Телфаст

Средство, обладающее антигистаминным воздействием на организм, содержит в себе гидрохлорид фексофенадина, который выступает блокатором Н1-рецепторов. Оно самое безопасное среди своих аналогов, так как не влияет на психомоторные функции человека.

Препарат нужно применять один раз в сутки, после его попадания внутрь он набирает максимальное свое действие через 6 часов.

Фексофенадин

Медикамент является метаболитом терфенадина, помогает от аллергии без сонливости, не вступает во взаимодействие с другими лекарствами и не влияет на психомоторные функции. Эффективен при отеке Квинке, различных дерматитах и астматическом бронхите, его производят в виде таблеток, покрытых гладкой оболочкой, лекарство нельзя давать детям младше 6 лет.

Первые результаты возникают через час после приема препарата, а его максимальная эффективность проявляется через 6 часов, при этом продолжительность действия составляет 24 часа. Среди его более дешевых аналогов, наиболее подходящие – Фексофаст и Фексадин.

Цетрин

Высокоэффективное средство от аллергии, не зря разрекламированное, так как практически не метаболизируется и имеет высокую способность к проникновению под кожу, за счет чего его применят не только при аллергических, но и при подростковых высыпаниях.

Если его начать регулярно давать детям, склонным к аллергическим реакциям, то в старшем их возрасте снижается риск проявления атопического состояния.

Стойкий эффект от приема лекарства наступает спустя два часа после попадания таблетки внутрь организма. Они обладают пролонгированным действием, их назначают по одной штуке в день, но можно принимать пилюли через день или же всего дважды в неделю.

Цетрин не вызывает сонливости, но его следует с осторожностью принимать лицам, страдающим от различных заболеваний почек. Детям до 2-х лет его назначают в виде суспензии или сиропа.

Лоратадин

Часто применяемое лекарство, которое назначают даже детям. Его отпускают без рецепта, так как он абсолютно безопасен, в инструкции четко прописана его дозировка. Эффективность препарата намного выше, чем в подобных средствах первого поколения. Медикамент не влияет на психомоторную деятельность и не взаимодействует с другими медикаментами.

Для маленьких детей производится в виде сиропа. Достойным заменителем препарата выступает Кларисенс.

Четвертое поколение

К таким лекарствам относятся все те таблетки, которые были разработаны сравнительно недавно. Отличаются отсутствием всех тех противопоказаний, которые встречаются в первом и втором поколении, они полностью изменяют ход лечения при аллергии. Применяя такие препараты можно надолго заблокировать проявления заболевания.

Самые популярные препараты 4 поколения, не вызывающие сонливости, можно приобрести в любой аптеке, среди них выделяют: Дезоларатадин, Эриус, Цетиризин, Ксизал и другие.

Дезоларатадин

Медикамент выпускается в виде таблеток и сиропа, его относят к универсальным, так как оно снимает любые признаки аллергии и способно устранить разные аллергические реакции вне зависимости от причины их возникновения.

Дезоларатадин безопасен, он не влияет на сердце и нервную систему, не отражается на работе почек и печени, так как не откладывается в них. Снимает все симптомы аллергии уже через полчаса после приема.

Препарат нельзя применять при беременности и давать детям до 12 лет в таблетированной форме. Для малышей от 1 года и до 12 лет производят специальный сироп. Таблетки продаются в блистеров по 10 штук.

Эриус

Также как и предыдущее средство имеет две формы выпуска: пилюли и сироп. Относится к универсальным препаратам, его действие начинается через полчаса после приема, а длительность составляет сутки, затем компоненты лекарства распадаются и выводятся. Они не откладываются в печени и не влияют на ее работу, исключено их воздействие на сердечно-сосудистую и нервную системы, они не влияют на состояние человека.

Несмотря на безопасность препарата, он противопоказан в период беременности и для детей до года. Ребятам старше этого возраста лекарство назначается в виде сиропа.

Ксизал

Его основное действующее вещество – левоцетиризин дигидрохлорид, за счет которого препарат оказывает противоаллергенное и антигистаминное действие на организм. Его назначают тем, кто страдает от круглогодичной аллергии, в его силах быстро устранить все сопутствующие этому симптомы.

Средство производится в виде капель и таблеток. Последние назначаются в количестве одной штуки, как для взрослых, так и для детей старше 6 лет. Для ребят младше указанного возраста лучше применять капли, тогда дозировка будет более точной.

Если у человека проблемы с почками, то дозировку средства нужно четко корректировать.

Цетиризин

Эффективен при отеке Квинке и других видах аллергии. Он является блокатором h2-гистаминовых рецепторов. Лекарство выпускается в таблетках, упакованных по 20 штук и каплях, содержащихся во флаконах объемом 10 мл.

Его нужно принимать по 1 таблетке, такая дозировка действует для детей старше 12 лет и взрослых. Ребятам от 2 до 6 лет назначают препарат в каплях по 5 мл в сутки.

Он противопоказан беременным, детям до 2 лет, людям с почечной недостаточностью и тем, у кого наблюдается индивидуальная чувствительность на компоненты Цетиризина.

Аллергические проявления могут возникнуть даже у тех, кто никогда не страдал от них, например, человек пережил потрясение, а обратной его стороной стало проявление удушья или хронического ринита. Чтобы не нагружать свой организм ненужными веществами, стоит потратиться и купить себе противоаллергические средства 3 или 4 поколения, они быстро снимут любые симптомы аллергии и вернут человеку нормальное состояние, при этом не вызовут сонливости или других нежелательных побочных эффектов.

Таблетки от аллергии

В настоящее время существуют лекарства от аллергии трех поколений. Таблетки от аллергии 1 поколения были разработаны в 1936 году и используются до сих пор. Таблетки второго и третьего поколения имеют ряд преимуществ по сравнению с лекарствами первого поко

Таблетки от аллергии предназначены для устранения негативной специфической симптоматики, являющейся следствием реакции на определенный аллерген. В качестве раздражающих могут выступать многие вещества:

Препараты от аллергии значительно облегчают состояние людей, у которых диагностирована данная патология, улучшая качество их жизни и позволяя оставаться работоспособными.

Принцип действия средств от аллергии

Современный аптечный рынок представлен качественными средствами от аллергии (антигистамины, антигистаминные препараты).

Выделяют 3 поколения препаратов от аллергии. В чем принципиальные отличия?

Часть препаратов относят к гомеопатическим и гормоносодержащим лекарствам. Подбором медикаментов занимается врач-аллерголог после сбора анамнеза, внешнего осмотра пациента и проведения лабораторно-диагностических исследований (включая аллергопробы).

Механизм действия антигистаминов заключается в блокировке гистаминовых рецепторов, что приводит к устранению негативной симптоматики.

Справка. Аллергией в медицине принято называть ответ иммунной системы человека на какой-либо раздражающий фактор (аллерген). Контакт с раздражителем и/или со многими раздражителями приводит к активному состоянию биологически активного компонента – гистамина (медиатора аллергии, находящегося в большинстве тканей организма). Данное биологически активное вещество не является опасным для организма, если не наблюдается его активности. В активном состоянии гистамин приводит к нарушению функций органов и систем - нервной, мышечной, дыхательной, пищеварительной и т.д.

В результате может наблюдаться следующая симптоматика:

  • Слезотечение, обильные выделения из носовых пазух.
  • Нарушение носового дыхания.
  • Чихание, кашель.
  • Бронхоспазм/расстройство дыхания.
  • Активизация процесса выделения желудочного сока.
  • Нарушение процесса пищеварения и стула (поносы).
  • Расширение кровеносных сосудов.
  • Отеки.
  • Высыпания на коже.
  • Головные боли, головокружение, обмороки.
  • Спазмы мышц.
  • Скачки артериального давления.
  • Аритмия.
  • Сухость во рту, изменения голоса.
  • Боли в груди/сердце и многое другое.

Внимание! Состояние требует приема специальных антигистаминных препаратов, устраняющих негативные проявления заболевания. Специалисты рекомендуют использовать для лечения аллергий разного происхождения современные качественные лекарства и не экспериментировать с народными рецептами.

Какое лекарство от аллергии лучшее?

В медицине нет понятия "лучшее" и "худшее". Препараты каждой группы имеют свои преимущества, минусы и характерные особенности. При их назначении учитывается множество факторов, включая возраст пациента, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний, а также степень и вид аллергии. То, что подходит одному, другому может не просто не принести пользу, но и навредить.

Важно! Аллергические заболевания всегда подлежат лечению медикаментами. Это может быть прием таблеток по отдельности (монотерапия) или комплексное лечение. В этом случае препарат от аллергии входит в состав сложного лечения, включающего лекарственные средства, относящиеся к другим группам.

1,2 и 3 поколения таблеток от аллергии. Обзор

В настоящее время существуют лекарства от аллергии трех поколений.

Таблетки от аллергии 1 поколения были разработаны в 1936 году и используются до сих пор, но уже намного меньше из-за своих побочных действий. Для них характерна большая дозировка и высокая частота приёма.

Таблетки второго и третьего поколения имеют ряд преимуществ по сравнению с лекарствами первого поколения: не страдает умственная и физическая деятельность, не вызывают сонливости, не вызывают привыкания, меньшая дозировка и более длительный эффект. Плюсы и минусы применения, а также примеры препаратов всех трёх поколений можно посмотреть в таблице:

Таблица 1. Классификация средств от аллергии по поколениям

Первое поколение

Препараты данной группы запрещено сочетать с приемом спиртных напитков, поскольку алкоголь усиливает действие активных компонентов лекарств на организм. Средства предназначены для оказания помощи при симптомах аллергии и не подходят для длительного курсового приема, так как вызывает толерантность (привыкание).

В некоторых случаях отдельные препараты при превышении рекомендованных доз и нарушении условий приема могут вызвать побочные действия (например, сухость во рту, учащение сердцебиения, сонливость, нарушения стула).

Быстрый эффект Данные лекарства нельзя принимать с алкоголем, т.к. они усиливают его воздействие на организм. Не подходят для длительного лечения.
Проверенная надежность Вызывают сонливость, заторможенность, привыкание. Поэтому нельзя принимать препарат при вождении автомобиля, обучении.
В описаниях побочных действий у некоторых препаратов есть такие явления как: сухость во рту, запоры, задержка мочи, нарушение зрения и тахикардия.
Второе поколение

Отличаются пролонгированным (продленным) действием, что обеспечивает более длительный лечебный эффект и позволяет принимать лекарство один или два раза в день. Действующие вещества таблеток не дают привыкания, поэтому лекарства подходят, как для разового, так и для курсового приема. Пациентам пожилого возраста, страдающим тяжелыми патологиями (включая хронические сердечно-сосудистые заболевания), а также маленьким детям перед приемом необходима врачебная консультация.

Пролонгированное действие - позволяет принимать таблетки один или два раза в сутки. Некоторые врачи не рекомендуют их детям, людям пожилого возраста и тем, кто страдает заболеваниями сердца и сосудов, т.к. как эти препараты негативно влияют на функциональную активность сердечной мышцы.
Не провоцируют формирование привыкания.
Третье поколение

Отличаются быстрым эффектом, наступающим уже через 1,5-2 часа после приема. Не имеют побочных эффектов и не вызывают привыкания. Подходят для пациентов всех возрастных групп, независимо от наличия сопутствующих заболеваний. Людям, страдающим тяжелыми заболеваниями почек с нарушением их функцией, перед лечением требуется предварительная консультация специалиста.

Не вызывают сонливость и не влияют на сердечно-сосудистую систему. С осторожностью назначается больным с нарушенной функцией почек.
Имеют более быстрый и длительный эффект (наступает уже через два часа после приёма).
Разрешены в детском и пожилом возрасте.

Основные противопоказания

Каждое средство для лечения аллергических реакций имеет список своих показаний и противопоказаний. Основным противопоказанием является индивидуальная непереносимость к компонентам лекарства. Многие медикаменты нельзя принимать беременным и кормящим, а также несовершеннолетним. В этом отношении относительно безопасны гомеопатические средства, имеющие минимальный список противопоказаний.

Таблетки от аллергии для детей

Люди подвержены этому заболеванию в любом возрасте. Особого внимания требуют малыши, у которых мамы или другие близкие родственники страдают от аллергических реакций.

Осложнения аллергии у детей

При отсутствии грамотных мер могут развиться заболевания и состояния, трудно поддающиеся лечению. Многие из них значительно ухудшают состояние здоровья ребенка, снижают качество его жизни и нередко приводят к инвалидности, это:

  • Хронический ринит.
  • Стойкие головные боли.
  • Ухудшение памяти и концентрации внимания.
  • Аутоиммунные расстройства.
  • Бронхиальная астма, анафилактический шок или асфиксия.

Аллергия у детей любого возраста требует своевременного обращения к квалифицированному специалисту и постоянному наблюдению у него. Только опытный детский аллерголог может назначить адекватное лечение и обеспечить грамотный врачебный контроль.

Средства от аллергии при беременности

Негативные признаки аллергии – не просто появление неприятной симптоматики, это высокая вероятность развития аутоиммунных нарушений. Данный фактор следует учитывать женщинам, вынашивающим ребенка. Поэтому, при появлении характерных симптомов заболевания следует обратиться к врачу и начать принимать средства, которые назначил специалист.

Важно! Запрещено покупать и принимать любые лекарства от аллергии без консультации врача и прохождения обследований. Самолечение не допустимо! Особенно это касается беременных женщин. Следует также учитывать, что при беременности многие препараты запрещены.

Грамотно подобранные, качественные, современные медикаменты не могут нанести серьезный вред организму матери и не влияют на развитие плода. Такие средства при необходимости также назначают кормящим женщинам.

Как выбрать препараты от аллергии?

Сейчас существует масса разнообразных антигистаминных средств. Предлагаются, как дорогостоящие оригинальные лекарства, так и более доступные по цене их популярные аналоги. При покупке следует ориентироваться на рекомендации лечащего врача и не заменять самостоятельно назначенное средство на аналогичный препарат.

Подбор лекарства от аллергии – прерогатива врача-аллерголога. Специалист способен точно обозначить аллерген, выявить тип и степень заболевания и на основе всех данных подобрать оптимальный вариант для успешной блокировки гистаминовых рецепторов.

Главное правило, которым нужно руководствоваться – это обращение к проверенному поставщику лекарств. Только в этом случае можно избежать подделки и не переплачивать за товар сомнительного происхождения. Сеть социальных аптек Столички гарантирует подлинность медикаментов и предлагает широкий ассортимент лекарств по доступным ценам.

рейтинг топ-5 по версии КП

Первое поколение антигистаминных средств. Эти лекарства эффективно блокируют гистаминовые рецепторы, за счет активности которых возникают реакции. Плюсы этих препаратов – дешевизна, доступность.

Недостатком является короткий период действия, поэтому их нужно применять часто, несколько раз в сутки. Еще один побочный эффект, типичный для всех препаратов – выраженный седативный эффект, поэтому лекарства нельзя тем людям, кто водит машину или занят на опасных производствах. Но этот побочный эффект играет на руку в ситуациях, когда аллергия приводит к сильному зуду, нарушает сон и приводит к возбудимости.

Важное замечание – эти препараты обычно не применяют для курсового лечения, длительно их пить не стоит.

Второе поколение антигистаминных препаратов. Эти лекарства имеют более продолжительное действие, применять их можно реже – обычно 1 - 2 раза в сутки, риски побочных эффектов снижены. Они относительно доступны по цене, имеют удобную форму приема. Поэтому они могут использоваться для курсового лечения и профилактики аллергических реакций (если они сезонные). Но при длительном лечении нужно обязательно контролировать состояние сердечной мышцы, возможны побочные эффекты. Седативный эффект у этих препаратов не выражен, может быть индивидуальная реакция.

Третье поколение препаратов. Это самые современные и наиболее безопасные из всех лекарств против аллергии. Они образуют в теле активные метаболиты действующих веществ, которые подавляют активность гистаминовых рецепторов длительное время.

Несомненные плюсы этих лекарств – их можно принимать длительно, они действуют на протяжении долгого времени, поэтому обычно достаточно одной таблетки в сутки. Не влияют на вождение автомобиля и не дают седативного действия.

Но самый большой минус – стоят препараты достаточно дорого, и для достижения выраженного терапевтического эффекта нужен курсовой прием.

Антигистаминные препараты при аллергии: как сделать выбор?

Антигистаминные препараты – лекарственные средства, направленные на блокировку рецепторов гистамина – химического вещества в организме, которое регулирует сон и пробуждение,

Антигистаминные препараты – лекарственные средстваа, направленные на блокировку рецепторов гистамина – химического вещества в организме, которое регулирует сон и пробуждение, а также способно вызвать аллергические реакции: отек дыхательных путей, нарушение работы желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

Существует несколько поколений антигистаминных препаратов. В чем их отличие и для чего их применяют?

Антигистаминные препараты 1-го поколения

Медикаменты этой разновидности с легкостью преодолевают преграду между кровью и головным мозгом, за счет чего вызывают сонливость и рассеянность внимания. Эта группа лекарств имеет кратковременное действие, поэтому их нужно принимать несколько раз в течение дня.

Антигистаминные препараты 1-го поколения снижают напряжение в мышечных тканях человека, борются с симптомами аллергии и могут использовать в качестве анестетика. К этой группе относятся:

Антигистаминные препараты 2-го поколения

Отличие препаратов второго поколения от первой группы заключается в том, что у этих медикаментов нет седативного эффекта. Кроме того, человек может принимать всего одну таблетку в день. Эти препараты более активные, их работа в основном направлена на устранение аллергических реакций. Именно эти препараты врачи могут назначить на продолжительный срок лечения аллергических реакций.

К антигистаминным 2-го поколения относятся:

Антигистаминные препараты 3-го поколения

Исследование и разработка антигистаминных препаратов не стоит на месте. В чём же преимущество препаратов третьего поколения?

Лекарства этой группы быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому действие препарата наступает быстрее. Не вызывают привыкания и не обладают седативным эффектов, т.е. не вызывают сонливости. Часто используются при лечении кожных аллергических реакций, зуда и покраснений.

К препаратам 3-го поколения относятся:

Антигистаминные препараты всех трех поколений можно приобрести в Аптеках "Столички".

Имеются противопоказания, перед применением необходимо получение консультации специалиста.

Антигистаминные препараты нового поколения: перечень и обзор

Распространённые пищевые аллергены.

Как хорошо подать читателю статью об антигистаминных препаратах? Первым делом нужно заявить, что аллергия — страшная болезнь, которая косит людей миллионами, а лет через тридцать поразит всё население. Потом — сообщить, что у нас и только у нас можно прочесть про эффективные лекарства последнего поколения. Но признаемся сразу: на самом деле всё гораздо сложнее, а последнее поколение не такое уж и последнее. Ниже мы постараемся рассказать об антигистаминных препаратах всё, что только можно впихнуть в небольшую журнальную статью.

Напугать аллергической эпидемией можно, но сложно. Аллергических заболеваний много, их непросто собрать в кучку и подсчитать. Возьмём, к примеру, пыльцу — один из самых распространённых аллергенов. Международное исследование астмы и аллергии у детей, в котором принимали участие почти два миллиона человек из 105 стран, показало, что аллергии на пыльцу подвержены 22% подростков по всему миру. Этот показатель отличается в зависимости от региона: в Африке он составляет 29,5%, в Океании — 39,8%, в Северной Европе — 12,3%. Но эти данные учёные получили не в ходе тестов, а с помощью анкет. Их достоверность зависит от того, ошибались участники исследования или нет. А такое случается — к примеру, исследование, посвящённое аллергии на пенициллин показало, что болезнь обнаруживается только у 22% пациентов, которые на неё жалуются.

С пищевой аллергией тоже не всё так просто. Результаты исследований отличаются, в зависимости от того, какими методами пользовались учёные. Золотым стандартом в диагностике пищевой аллергии считается двойная слепая плацебо-контролируемая пищевая провокационная проба — во время этой процедуры пациент съедает предполагаемый аллерген под присмотром врача. На английском название метода часто сокращают до забавного «ди-би-пи-си-эф-си»  — DBPCFC. В 2013 году Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии выпустила метаобзор исследований пищевой аллергии. Он показал, что учёные редко проводили DBPCFC, и полагались, в основном, на кожные пробы и анализы IgE, хотя эти методы существенно преувеличивают частоту заболевания. Если верить тому, что говорили сами участники исследований, распространённость пищевой аллергии в Европе составляет 5,9%. Но пищевые пробы показали 0,9% — это примерно в шесть с половиной раз меньше.

Как бы то ни было, тех, кто уже столкнулся с аллергией, статистика не особенно заботит — нужно чем-то лечиться. Желательно, так, чтобы не ощущать сонливости и других «побочек». Все знают, что от аллергии нужно пить антигистаминные препараты, но не всем известно, что ими к тому же лечат язвы, нарколепсию, а в будущем собираются воевать с болезнями Альцгеймера, Паркинсона, шизофренией и эпилепсией. Чтобы понять, как это лекарства одного класса лечат всё подряд и куда бежать аллергику, начнём с самого начала — с гистамина. Вещество, с которым нам предстоит бороться, — что оно делает?

Проще сказать, чего гистамин не делает. Он расширяет кровеносные сосуды («сужает любые») и увеличивает их проницаемость, способствует выделению желудочного сока, вызывает сокращение гладких мышц (в том числе, бронхов) и чесотку. А ещё работает как медиатор в головном мозге: регулирует сон и пробуждение, снижает судорожную активность, влияет на потребление пищи и воды, участвует в регуляции температуры тела и в процессе обучения. И, конечно, контролирует иммунный ответ: аллергический насморк, чихание и непереносимость котиков — это всё он, гистамин.

Как одному веществу удаётся выполнять столько разных функций? Дело в том, что в организме есть четыре типа рецепторов к гистамину, они расположены в разных органах и тканях. В мозге, гладкой мускулатуре, кровеносных сосудах и некоторых других тканях — рецепторы первого типа, h2. В слизистой желудка, гладкой мускулатуре, тканях сердца, хрящевой ткани и т. д. — рецепторы второго типа, h3. h4 «живут», в основном, в центральной нервной системе, например, в базальных ганглиях и гиппокампе, а в небольших количествах их можно найти в сердечно-сосудистой и пищеварительной системе. h5 локализованы в тканях кишечника, костном мозге, лейкоцитах, тимусе, селезёнке и др.

Воздействие гистамина на организм зависит от того, с каким рецептором он свяжется, поэтому для разных задач нужны разные лекарства. Антигистаминные препараты делят на h2-, h3-, h4-, h5-блокаторы. Если вы слышите фразу «антигистаминные препараты последнего (или нового) поколения», речь идёт о h2-блокаторах, которые используются для лечения аллергии. h3-блокаторы на поколения не делят, h4-блокаторы только начинают выходить на рынок, а до появления первых h5-антигистаминов на прилавках ещё далеко. Именно h2-блокаторы (их ещё называют «антагонистами» или «обратными агонистами» — в зависимости от типа) лечат аллергию.

Русская Википедия говорит о четырёх поколениях h2-блокаторов, но это неверно: на самом деле их всего два. Существование «новейших препаратов третьего поколения» — миф, но фармацевтические компании иногда используют этот термин в рекламных целях, а сайты об аллергии с удовольствием пишут на эту тему и вводят читателей в заблуждение. Давайте разберёмся, по какому принципу h2-блокаторы делятся на поколения.

Первые лекарства от аллергии легко преодолевали преграду между кровью и головным мозгом — так называемый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — и вызывали сонливость. Помните, мы говорили о том, что гистамин регулирует сон и пробуждение? Он стимулирует активность мозга и отвечает за бодрствование — неудивительно, что подавление работы рецепторов в ЦНС производит седативный эффект. Кроме того, антигистамины первого поколения (например, хлоропирамин, известный нам как «Супрастин», и клемастин, который мы знаем под именем «Тавегил») приводят к нарушению памяти и концентрации, снижают способность к обучению и продуктивность. Вдобавок их приходится пить несколько раз в день, а приём на ночь не помогает избежать «побочек» — в общем, первое поколение лекарств было скорее «необходимым злом», чем «счастливым избавлением». Европейский консорциум по изучению аллергических заболеваний и бронхиальной астмы (Global Allergy and Asthma European Network) даже рекомендовал запретить безрецептурную продажу этих препаратов после того, как в 2010 году закончил исследование рисков.

Со временем учёные разработали вещества, которые «перебирались» из крови в мозг в меньших количествах или вовсе не могли этого сделать — их назвали «препаратами второго поколения». Вот они:

  • акривастин
  • цетиризин
  • азеластин
  • олопатадин
  • лоратадин
  • кетотифен
  • рупатадин
  • мизоластин
  • эбастин
  • биластин
  • бепотастин
  • терфенадин
  • хифенадин
  • левокабастин
  • астемизол

Препараты второго поколения не вызывали сонливости в стандартной дозе (а некоторые — даже при значительном её повышении), при этом таблетки хватало на целый день. Но некоторые из них плохо действовали на сердце. У астемизола и терфенадина этот эффект был настолько выражен, что во многих странах их сняли с продажи.

Ещё через несколько лет учёные получили производные (метаболиты и стереоизомеры) препаратов второго поколения, которые, по словам производителей, были более эффективными, не вызывали сонливости и не вредили сердцу. Вот эти лекарства:

  • левоцетиризин (торговые наименования «Ксизал», «Гленцет», «Супрастинекс», «Цезера», «Эльцет», «Зодак Экспресс»)
  • дезлоратадин («Дезал», «Лоратек», «Лордестин», «Эриус», «Неокларитин»)
  • фексофенадин («Аллегра», «Телфаст», «Фексофаст», «Фексадин», «Фексофен»)

Некоторые называли эти вещества «препаратами третьего поколения». Исследователи начали горячо спорить о том, к какому поколению они относятся и на каком, собственно, основании. Чтобы положить конец дискуссиям, в начале 2000-х Британское общество аллергологов и врачей-иммунологов инициировало создание Консенсуса по антигистаминным препаратам нового поколения (Consensus Group on New Generation Antihistamines). 17 экспертов из Соединённого королевства, Италии, Канады, США и Японии определили критерии, которым должны соответствовать препараты третьего поколения:

  1. отсутствие кардиотоксичности;
  2. отсутствие взаимодействия с другими препаратами;
  3. отсутствие влияния на ЦНС.

Специалисты проанализировали данные опубликованных клинических исследований и пришли к выводу, что «препаратом третьего поколения» не может называться ни одно из существующих лекарств. Тем не менее, в некоторых научных работах левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и норастемизол до сих пор неофициально так величают. Давайте разберёмся, что это за препараты, какие у них побочные действия, кому можно их принимать, а кому не рекомендуется. Всё познаётся в сравнении, поэтому мы оформили данные в виде таблицы — так проще понять, чем лекарства схожи, а чем отличаются:

Дозировка Начинает действовать через Максимальной концентрации в плазме крови достигает Длительность действия Распространённые побочки* Кому нельзя Кому можно, но осторожно
левоцетиризин — изомер цетиризина 5 мг 1 час 0,9 часов минимум 24 часа Сонливость, головная боль, головокружение, сухость во рту, утомляемость, слабость, назофарингит, фарингит, боли в животе, тошнота, повышение температуры Беременным, кормящим матерям, детям до 6 месяцев (и капли, и таблетки), детям до 6 лет (таблетки, капли уже можно), людям с гиперчувствительностью к левоцетиризину, цетиризину, гидроксизину или другим компонентам препарата, терминальной стадией почечной недостаточности и тем, кто проходит гемодиализ Пожилым пациентам, больным эпилепсией, людям с заболеваниями почек или склонным к возникновению судорог, а также пациентам с повреждением спинного мозга или предстательной железы, необходимо проконсультироваться с врачом; не рекомендуется совмещать лекарство с алкоголем и другими депрессантами
дезлоратадин — метаболит лоратадина 5 мг 2 часа 1—3 часа минимум 24 часа Головная боль, сухость во рту, утомляемость, расстройство желудка, сонливость, головокружение, боль в мышцах, дисменорея Беременным, кормящим матерям, детям до 6 месяцев (и сироп, и таблетки), детям до 12 лет (таблетки, сироп уже можно), людям с гиперчувствительностью к дезлоратадину, лоратадину или другим компонентам препарата Людям с заболеваниями почек необходимо проконсультироваться с врачом
фексофенадин — метаболит терфенадина 120/180 мг 2 часа 2,6 часа 24 часа Головная боль, головокружение, сонливость, диарея, тошнота, боль в мышцах, кашель Беременным, кормящим матерям, детям до 12 лет, людям с гиперчувствительностью к одному из компонентов препарата Пожилым людям, людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе, в прошлом), а также тем, у кого нарушена работа печени или почек, необходимо проконсультироваться с врачом

Если кратко суммировать эти данные: идеального чудо-средства не существует, у каждого есть свои достоинства, недостатки и особенности. Самый быстродействующий препарат — левоцетиризин, но он же производит самый сильный седативный эффект. MedlinePlus, сервис национальной медицинской библиотеки США, на который ссылается FDA, предупреждает потребителей: не спешите садиться за руль, приняв левоцетиризин, сначала выясните, как он на вас действует. Самым «бодрым» считается фексофенадин: это лекарство практически не вызывает сонливости, поэтому его рекомендуют пилотам и тем, кому нужна бдительность и быстрота реакции. Зато фексофенадин может похвастаться самой большой дозировкой — 120 или 180 мг, в то время как другим препаратам хватает 5 мг. А кроме того, его нельзя давать детям младше 12 лет: эффективность и безопасность для них в рамках клинических исследований не проверяли. Самым маленьким аллергикам может подойти левоцетиризин или дезлоратадин (принимают в форме сиропа или капель уже через полгода после рождения), но ни одно из лекарств не рекомендуют беременным и кормящим матерям.

Насколько новые метаболиты и изомеры препаратов второго поколения лучше своих «родителей»? Сложно сказать. Сравнительных клинических испытаний на людях немного, а те, что есть, основаны на маленьких выборках и подчас противоречат друг другу. Терфенадин перестали продавать из-за того, что очень плохо влиял на сердце. Его производное — фексофенадин — практически лишено этого недостатка. А вот дальше начинаются разночтения. Одно исследование утверждает, что новое лекарство подавляет аллергические реакции лучше, чем предшественник — это клиническое испытание спонсировал разработчик фексофенадина, компания Hoechst Marion Roussel. В другой работе сравнивали эффективность нескольких лекарств второго поколения: цетиризина, эбастина, эпинастина, фексофенадина, терфенадина и лоратадина. Выяснилось, что фексофенадин слабее своего предшественника, а лучше всего с аллергией борется цетиризин. Исследование финансировал разработчик цетиризина UCB Pharma.

Работы, в которых сопоставляли эффективность левоцетиризина и цетиризина, показывают, что препараты одинаково действенны или указывают на незначительное преимущество «родительского» вещества. Но нужно учитывать, что левоцетиризин достигает тех же результатов при вдвое меньшей дозе. А вот в том, что касается влияния на центральную нервную систему, новое лекарство, похоже, так и не смогло обогнать предшественника. Учёные проанализировали седативный эффект двух веществ и пришли к выводу, что пациенты, у которых цетиризин вызывает сонливость, вряд ли будут иначе реагировать на его изомер (в этом исследовании выборка тоже была небольшой).

Дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиризин нельзя назвать «Антигистаминными препаратами 3.0» — им больше подходит «2+». И всё-таки они вредят сердцу меньше, чем более ранние лекарства второго поколения и не так угнетают ЦНС, как средства из первого. Даже когда участникам клинических испытаний дезлоратадин и левоцетиризин давали в дозах в четыре раза выше нормы, ни у одного из них не появилось настолько серьёзных побочных эффектов, чтобы прекратить лечение. Повторять этот эксперимент на себе не стоит: если вы решили связать свою жизнь с антигистаминными препаратами последнего — второго — поколения, лучше посоветоваться с врачом. Самую достоверную информацию о лекарствах можно найти в официальных инструкциях и Государственном реестре лекарственных средств.


*Внимание! В таблице перечислены не все побочные эффекты! Перед применением любого из препаратов прочтите инструкцию или проконсультируйтесь с врачом (а лучше — и то, и другое).

поколение за поколением. Шпаргалка для выбора

Дорогие друзья, приветствую вас!

Сегодня в продолжение прошлой  темы мы будем говорить об антигистаминных средствах.

Честно говоря, каждый раз, приступая к теме, касающейся фарм. препаратов, я даю себе слово завязывать с этой рубрикой, поскольку  у меня медицинское, но никак не фармацевтическое образование. И говорить вам, специалистам, о препаратах, я считаю, не совсем корректно. Вы же разбираетесь в этом намного лучше меня. В мединституте фармакологию так подробно. как вы, не изучают.

Когда я задумала свой блог, я хотела писать здесь, в основном, о мерчендайзинге, ортопедии в аптеке, продажах. А  фарм. препараты в рубрике «фарм. кружок»  я планировала рассматривать лишь в тандеме с медициной, чтобы вы понимали суть врачебных назначений и со знанием дела могли предложить комплексное решение проблемы покупателя.

Сама не поняла, как случилось, что мне приходится вникать в чисто фармакологические дела.

К примеру, не хотела писать об антигистаминных, но опять от вас после прошлого разговора прилетел вопрос: «а будем ли разбирать препараты?»

Вот и пытаюсь врубиться…

Скажу вам откровенно: не люблю я этим заниматься, потому что переживаю, что дам вам не ту информацию, поскольку, во-первых, я не имею под рукой инструкций к препаратам, как вы.  Во-вторых то, что нахожу в интернете, не всегда собрано в одном месте, не всегда корректно и актуально. В -третьих, по причине, которую я назвала выше.

Посему если что не так, извиняйте.

Итак,

Что такое гистамин?

Это тканевой гормон, который регулирует важные функции организма и играет первостепенную роль в аллергической реакции и аллергическом воспалении.

Гистамин образуется из аминокислоты гистидин, и пристанищем для него служат тучные клетки и базофилы.

Тучные клетки – это иммунные клетки соединительной ткани, разбросанные по всему организму, а базофилы – это разновидность лейкоцитов. И те, и другие  содержат большое количество гранул, в которых находятся биологически активные вещества, включая гистамин. Каждая гранула окружена своей собственной мембраной. На поверхности тучных клеток и базофилов находятся рецепторы, к которым прикрепляются антитела (IgE). Когда антиген (т.е. аллерген) соединяется с антителом, мембраны гранул разрушаются, и в кровь выбрасываются биологически активные вещества. Все это я вам показывала в прошлой беседе.

Гистамин действует на органы не сам по себе, а опять же через рецепторы, которые находятся на их поверхности. Чтобы вы лучше поняли, представьте, что молекулы гистамина – это ключи, а рецепторы – замки, которые отпираются этими самыми ключами.

Гистаминовые рецепторы бывают трех видов:

h2-рецепторы находятся в гладкой мускулатуре бронхов, желудка, кишечника, желчного, мочевого пузыря, внутренней оболочке сосудов.  Действие на них гистамина проявляется в виде бронхоспазма, болей в животе, повышения проницаемости сосудов, усиления секреции слизистой оболочки бронхов, носа, возникновения отека.

h3 – рецепторы расположены в клетках желудка, вырабатывающих соляную кислоту. Через них гистамин регулирует желудочную секрецию. Помните группу блокаторов h3 – гистаминовых рецепторов? Эти препараты применяются в лечении язвенной болезни, когда нужно уменьшить кислотность желудочного сока (Циметидин, Фамотидин и др.).

h4 – рецепторы находятся в нервной системе. Они принимают участие в проведении нервного импульса.  Действием на эту группу рецепторов объясняется снотворный эффект старой гвардии антигистаминных средств.

Антигистаминные препараты действуют подобно заслонке. Они «закрывают» рецепторы от гистамина, и он свое повреждающее действие оказать не может.

Но эти  средства «закрывают» только свободные рецепторы. Если рецептор уже находится в союзе с гистамином,  разрушить этот союз  непросто, и антигистаминный эффект препаратов оказывается недостаточным, чтобы полностью убрать имеющуюся симптоматику.  Они лишь ослабляют ее. Поэтому симптомы аллергии не уходят совсем, а только становятся менее выраженными.

И еще один важный момент. В попытке нейтрализовать действие гистамина, «старенькие» антигистаминные средства закрывают и другие рецепторы, которые очень похожи на гистаминовые. И что получается? Другие биологически активные вещества (серотонин, брадикинин, лейкротриены и др.) «не видят» свои рецепторы и  не оказывают своего регулирующего влияния на органы. Вот откуда берется масса побочных эффектов после приема антигистаминных препаратов первого поколения.

Поколения антигистаминных средств

В разных публикациях антигистаминные препараты делятся по-разному. Кто выделяет два поколения, кто три, кто четыре. В последнем случае я толком не поняла, какие препараты относятся к четвертому поколению.

Но мне понятна классификация, когда все антигистаминные средства делятся на три поколения.

1 поколение – препараты, которые оказывают  седативный эффект.

2 поколение – препараты, не оказывающие седативного эффекта.

3 поколение – активные метаболиты препаратов второй группы.

1 поколение антигистаминных средств

Самые известные:  Димедрол, Супрастин, Тавегил, Пипольфен, Диазолин, Фенкарол. Простите, называю торговые названия, поскольку, по моим наблюдениям, их МНН многие из вас не помнят.

Их плюсы:

  1. Дают быстрый и сильный лечебный эффект.
  2. Есть инъекционные формы, поэтому они применяются при острых аллергических реакциях.
  3. Некоторые из них оказывают противорвотный и противоукачивающий эффекты (Димедрол, Пипольфен, Драмина), благодаря которым они используются для профилактики укачивания.
  4. Некоторые усиливают действие анальгетиков. Например, для снижения температуры классикой жанра до сих пор остается смесь анальгина с димедролом.

Минусы:

  1. Проникают через ГЭБ*, оказывают седативное и снотворное действие.
  2. Действуют кратковременно.
  3. Усиливают действие алкоголя.
  4. Снижают скорость реакции, поэтому водителям транспорта противопоказаны.
  5. Вызывают массу побочных эффектов: сухость в носу и во рту, тахикардию, запоры, нарушение зрения, могут способствовать обострению аденомы простаты, ухудшают отток внутриглазной жидкости и т.д.
  6. Вызывают привыкание. Поэтому их нужно менять каждые 10 дней.

Для информации:

*ГЭБ – это гематоэнцефалический барьер, который представляет собой тесно расположенные эндотелиальные клетки капилляров мозга, и задача его – не пропускать в мозг микроорганизмы, токсины, лекарственные препараты.

Препараты 1 поколения  растворяются в липидах эндотелия, что и открывает им двери в святая святых.

Масса побочных эффектов связана еще с тем, что эти препараты неселективные и без разбору действуют на все виды гистаминовых рецепторов, хотя в инструкции указано, что являются блокаторами Н1-рецепторов (по преимущественному действию).

2 поколение антигистаминных средств

Здесь называю МНН, поскольку они вам хорошо известны.

Самыми популярными во второй группе являются: лоратадин (Кларитин, Ломилан, Кларисенс и др.), цетиризин (Зиртек, Зодак, Парлазин, Летизен и др.), эбастин (Кестин), диметинден (Фенистил).

Жирным выделила оригинальные препараты. Помните, в чем их преимущества перед дженериками? Об этом мы говорили здесь.

Сюда же относились акривастин (Семпрекс), и терфенадин, но они вызывали тяжелые сердечные аритмии, вплоть до летального исхода, поэтому исчезли с прилавков.

Плюсы:

  1. Высокая селективность в отношении Н1-рецепторов.
  2. Седативного действия не оказывают.
  3. Действуют продолжительно.
  4. Побочные эффекты при их приеме отмечаются значительно реже.
  5. Привыкания не вызывают, поэтому могут применяться длительно.

Минусы:

В рекомендуемых дозировках безопасны. Проходя через печень, они метаболизируются ее ферментами. Но если функции печени нарушены, в крови накапливаются неметаболизированные формы действующего вещества, которые могут вызывать нарушения сердечного ритма. Вы, наверное, видели, что в некоторых аннотациях упоминается интервал QT. Это особый участок электрокардиограммы, удлинение которого говорит о вероятности  фибрилляции желудочков и внезапной смерти.

В связи с этим больным с нарушением функции печени и почек нужно менять дозу.

3 поколение антигистаминных средств

К препаратам этой группы относятся дезлоратадин (Эриус, Лордестин, Дезал и др.), левоцетиризин (Ксизал, Супрастинекс и др.), фексофенадин (Аллегра, Фексадин, Фексофаст и др.).

Это активные метаболиты препаратов второго поколения, поэтому их продукты обмена не накапливаются  в крови, вызывая сердечные проблемы, и не вступают во взаимодействие с др. лекарственными препаратами, оказывая побочные эффекты.

Плюсы:

  • Превосходят по своей эффективности своих предшественников.
  • Действуют быстро и длительно.
  • Не оказывают седативного эффекта.
  • Не снижают скорости реакции.
  • Не усиливают действие алкоголя.
  • Не вызывают привыкания, поэтому могут применяться длительно.
  • Не оказывают токсического влияния на сердечную мышцу.
  • Не нужно менять дозу у больных с нарушением функции печени и почек.
  • Самые безопасные.

Минусов в целом для группы не нашла.

Ну вот. Подготовительная работа сделана, можно переходить и к препаратам.

Прежде всего, давайте набросаем, что может интересовать страдальца аллергией, который спрашивает у вас противоаллергическое средство.

Он хочет, чтобы препарат:

  • Был эффективным.
  • Начинал действовать быстро.
  • Принимался один раз в день.
  • Не вызывал сонливости.
  • Не снижал скорости реакции (для водителей автотранспорта).
  • Был совместим с алкоголем.

И нас с вами, как всегда, еще интересуют беременные, кормящие, дети и пожилые.

Вот так и будем анализировать действующие вещества на примере наиболее популярных безрецептурных препаратов.

Антигистаминные средства

 1 поколение. 

Супрастин таблетки

  • Начинает действовать через 15-30 минут, действие длится 3-6 часов.
  • Показан при любых аллергических реакциях, кроме бронхиальной астмы. Вообще антигистаминные – это не основные препараты при астме. Слабоваты они для астматиков. Если и применяются, то только в комплексе с бронхолитиками. А первое поколение и вовсе вызывает сухость слизистых оболочек, затрудняет отхождение мокроты.
  • Вызывает сонливость.
  • Беременным, кормящим противопоказан.
  • Детям – с 3 лет (для данной формы).
  • Масса побочных.
  • Пожилым лучше не рекомендовать.
  • Водителям нельзя.
  • Действие алкоголя усиливает.

Тавегил таблетки

Все то же, что и супрастин, только действует дольше (10-12 часов), поэтому принимается реже.

Другие отличия:

  • Седативный эффект по сравнению с Супрастином меньше, но и лечебный слабее.
  • Детям – с 6 лет (для данной формы).

Диазолин таблетки, драже

  • Начинает действовать через 15-30 минут, действие может длиться непонятно сколько. Пишут, что аж до 2 суток.  Тогда вопросы вызывает кратность приема.
  • Детям с 3 лет. До 12 лет – разовая доза 50 мг, дальше – 100 мг.
  • У детей может вызывать повышенную возбудимость.
  • Беременным, кормящим нельзя.
  • Пожилым не рекомендовать.
  • Водителям нельзя.

Фенкарол таблетки

  • Через ГЭБ проникает плохо, поэтому седативный эффект незначительный.
  • Начинает действовать через час.
  • С 3 до 12 лет – таблетки 10 мг, с 12 лет – 25 мг, с 18 лет — 50 мг.
  • При беременности – взвесить риск/пользу, противопоказан в 1 триместре.
  • Кормящим нельзя.
  • Побочных значительно меньше, чем у рассмотренных выше.
  • Водителям автотранспорта осторожно.

2 поколение

Кларитин (лоратадин) таблетки, сироп

  • Начинает действовать через 30 минут после приема.
  • Действие длится 24 часа.
  • Не вызывает сонливости.
  • Не вызывает аритмии.
  • Показания: поллинозы, крапивница, аллергические дерматиты.
  • Лактация – нельзя.
  • Беременность – с осторожностью.
  • Детям – сироп с 2 лет, таблетки с 3 лет.
  • Не усиливает действие алкоголя.
  • Водителям можно.

Обратила внимание, что в инструкциях к дженерикам указано,  что во время беременности прием противопоказан.  Почему в таком случае для кларитина остается «лазейка» в виде расплывчатого «с осторожностью»?

Зиртек (цетиризин) – таблетки, капли для приема внутрь

  • Начинает действовать в течение часа, действие продолжается 24 часа.
  • Не оказывает седативного действия (в терапевтических дозах).
  • Показания: поллиноз, крапивница, дерматиты, отек Квинке.
  • Эффективен при холодовой аллергии.
  • Наибольший эффект проявил в лечении кожной аллергии.
  • Беременность и лактация – противопоказан.
  • Детям – капли с 6 месяцев, таблетки – с 6 лет.
  • От алкоголя воздержаться.
  • Водителям – осторожно.

Кестин (эбастин) – таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг и лиофилизированные 20 мг.

  • Действие таблеток, покрытых оболочкой, начинается через 1 час и длится 48 часов (рекордсмен!).
  • После 5 дней приема действие сохраняется 72 часа.
  • Показания: поллинозы, крапивница, др. аллергические реакции.
  • Беременность, лактация – противопоказан.
  • Детям: с 12 лет.
  • Водителям можно.
  • Сердечникам – с осторожностью.
  • Таблетки покрытые оболочкой 20 мг – рекомендуйте при неэффективности меньшей дозировки.
  • Таблетки лиофилизированные 20 мг моментально растворяются во рту: для тех, кому сложно глотать. Их также удобно брать с собой в дорогу — их можно не запивать водой.

Фенистил (диметинден) капли, гель

  • Капли – максимальная концентрация в крови через 2 часа.
  • Показания: поллиноз, аллергические  дерматозы.
  • Капли детям – с 1 месяца. Осторожно до 1 года во избежание апноэ (остановки дыхания) на фоне седативного эффекта.
  • Беременность – кроме 1 триместра.
  • Кормящим нельзя.
  • Противопоказан – бронхиальная астма, аденома простаты, глаукома.
  • Действие алкоголя усиливает.
  • Водителям – лучше не надо.
  • Гель – при кожных дерматозах, укусах насекомых.
  • Эмульсия – удобно взять в дорогу, идеальна при укусе: благодаря шариковому аппликатору ее можно нанести точечно.

 3 поколение

Эриус (дезлоратадин) – таблетки, сироп.

 

  • Начинает действовать через 30 минут и действует 24 часа.
  • Показания: поллинозы, крапивница.
  • Особенно эффективен при аллергическом рините – устраняет заложенность носа. Оказывает не только противоаллергическое, но и противовоспалительное действие.
  • Беременность и лактация – противопоказан.
  • Детям – таблетки с 12 лет, сироп с 6 мес.
  • Побочные очень редко.
  • Водителям можно (осторожно).
  • Действие алкоголя не усиливает.

 Аллегра (фексофенадин) – таб. 120, 180 мг

  • Начинает действовать через час, и действие сохраняется 24 часа.
  • Показания: аллергический ринит (таб. 120 мг), крапивница (таб. 180 мг).
  • Беременность и лактация – противопоказан.
  • Детям – с 12 лет.
  • Водителям – осторожно.
  • Пожилым – осторожно.
  • Действие алкоголя – нет указаний.

Назальные и глазные антигистаминные препараты 

Аллергодил – спрей назальный.

Применяется при аллергическом рините детям с 6 лет и взрослым 2 раза в день.

Подходит для длительного применения.

Аллергодил капли глазные – детям с 4 лет и взрослым 2 раза в день при аллергическом коньюнктивите.

Беременным и кормящим не рекомендуются.

 

Санорин- аналергин

Применяется с 16 лет при аллергическом рините. Хорош тем, что содержит сосудосуживающий и антигистаминный компоненты, т.е. действует и на причину аллергического насморка, и на симптом (заложенность). Начинает действовать через 10 минут, и действие сохраняется 2-6 часов.

Беременным и кормящим противопоказан.

Визин Алерджи – капли глазные.

 

Содержит только антигистаминный компонент. Применяется с 12 лет, не на линзы. Беременным и кормящим не рекомендовать.

На этом все.

Напоследок  у меня к вам вопросы:

  1. Какие еще популярные антигистаминные средства я здесь не упомянула? Их особенности, фишки?
  2. Какие вопросы нужно задать покупателю, который спрашивает средство от от аллергии?
  3. Есть, что добавить? Пишите.

До новой встречи на блоге для  трудяг фармбизнеса!

С любовью к вам, Марина Кузнецова

У нематод третьего поколения есть признаки выживания после голода - ScienceDaily

Согласно новому исследованию, проведенному на круглых червях, голод в раннем возрасте может изменить организм для будущих поколений.

Эффекты - это то, что биолог из Университета Дьюка Райан Боуг называет «стратегией хеджирования ставок». В природе черви живут по принципу «подъем или спад», при котором периодический голод опустошает население, но не все черви погибают. Выжившие меньше и менее плодовиты, и они приобретают стойкость, которой хватит как минимум на два поколения.

По словам Боуга, меняются не сами гены, а то, как эти гены используются.

Боуг и его команда Duke заморили голодом тысячи червей C. elegans в течение одного или восьми дней на первой стадии развития личинок после вылупления. Когда кормление было возобновлено, черви, которые голодали дольше, росли медленнее, становились меньше и менее плодовиты. Они также оказались более восприимчивыми ко второму приступу голодной смерти.

У голодных червей тоже было потомство меньшего размера, меньшего размера и менее плодовитое.Однако эти дети и внуки голода оказались более устойчивыми к голоданию и тесту на жаростойкость. Большинство из них также были самцами, а не обычным гермафродитом, самооплодотворяющимся.

В своих естественных условиях, похоже, черви способны увеличивать скорость своего роста и плодовитость во времена изобилия, а затем возвращать эти черты обратно в тяжелые времена. «У них есть память о голоде, - сказал Боуг. Конечный результат - это «комбинация затрат и выгод, связанных с фитнесом, которая складывается из поколения в поколение», - написали авторы в исследовании, опубликованном в начале статьи в журнале Genetics .

Тысячи 1-миллиметровых червей были многократно отсортированы вручную для тщательного изучения. «Фенотипический анализ - это большая работа», - сказал Боуг.

Хотя это исследование еще не определяет механизм, который контролирует активность генов на протяжении поколений после голода, полученные данные создают основу для этого, сказал Боуг. Изменение активности генов, называемое эпигенетикой, может быть результатом модификации молекул РНК, которые взаимодействуют с генами; модификация упаковки с ДНК; молекулярные переключатели, прикрепленные непосредственно к самой ДНК; или даже что-то связанное с электростанциями клетки, митохондриями, сказал Боуг.

Каким бы ни был эпигенетический контроль, он явно передается из поколения в поколение.

Появление большего количества самцов может быть реакцией на стресс, которая обеспечивает большее генетическое разнообразие, чем может быть получено при обычном самооплодотворении, сказал Боуг. По его словам, в этом отношении более «ауткроссинг» с участием мужчин также может распространить эпигенетические изменения, вызванные голодом.

Это исследование большого числа генетически идентичных червей повторяет естественный эксперимент, который проводился на людях в Нидерландах во время Второй мировой войны.«Голодная зима» была очень холодным периодом с ноября 1944 года до конца весны 1945 года, в течение которого немецкая блокада вынудила голландцев выжить, потребляя меньше одной трети их обычного количества калорий.

В течение десятилетий после этого голландские и британские ученые изучали детей, перенесших голод в утробе матери. Эти дети были меньше среднего голландца, и их дети тоже были меньше. Они также оказались более восприимчивыми к заболеваниям обмена веществ, включая диабет, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания.

Исследования голодной зимы показали, что в работе произошли эпигенетические изменения, но необходимы исследования на животных, чтобы глубже понять, как это работает, сказал Боуг.

История Источник:

Материалы предоставлены Duke University . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

.

Поколения - какое вы поколение?

Какое вы поколение?

Майкл Т. Робинсон
Основатель и карьерный тренер
CareerPlanner.com

Смотрите нашу новую статью: Millenials, The Mystery Generation

Это западные культурные поколения. Япония, Азия и некоторые части Европы будут иметь свои собственные определения поколений, основанные на основных культурных, политических и экономических влияниях.

Какое вы поколение?

Название поколения Родившихся
Старт
Родившихся
Конец
Младший
Возраст сегодня *
Старший возраст
Сегодня *
Потерянное поколение
Поколение 1914 года
1890 1915 105 130
Поколение между войнами 1901 1913 107 119
Величайшее поколение 1910 1924 96 110
Безмолвное поколение 1925 1945 75 95
Поколение бэби-бумеров 1946 1964 56 74
Поколение X (Детский бюст) 1965 1979 41 55
Ксенниалы
1975 1985 35 45
Миллениалы
Поколение Y, Gen Next
1980 1994 26 40
iGen / Gen Z 1995 2012 8 25
Gen Alpha 2013 2025 1 7

(* возраст, если еще жив сегодня)

Примечание. Даты являются приблизительными и могут частично совпадать, поскольку нет стандартных определений начала и окончания поколения.См. Раздел ниже о том, почему это перекрывается.

Примечание. Источники наших данных перечислены внизу страницы.

Пройдите бесплатный личностный тест «Планировщик карьеры» - узнайте, чем вы отличаетесь

Заметки о каждом из последних культурных поколений

iGen / Gen Z: родились в период с 1995 по 2012 год

По состоянию на 2017 год большинство этих людей все еще слишком молоды, чтобы оказать влияние.Однако старшие могут вести нашу войну в Афганистане. Мы надеемся, что младшие еще учатся в школе и планируют карьеру и работу, которая будет пользоваться большим спросом и создавать новые возможности.

Лично я с оптимизмом смотрю на iGen'ers.

По словам Джин Твенге, доктора философии, автора книги "iGen, почему сегодняшние сверхсвязанные дети растут менее мятежными, более терпимыми и менее счастливыми"... ", iGens отличаются по этим параметрам:

(Работы Джин Твендж о поколениях отличаются от других. Она использует исторические обзоры и интервью один на один, а не просто теоретизирует и размышляет. Она серьезный исследователь и профессор Университета Сан-Диего)

iGen'ers:

  • Намного более терпимыми к другим - к другим культурам, сексуальной ориентации, расам
  • Осторожнее, меньше риска
  • Меньше употребления алкоголя и наркотиков в старшей школе
  • Меньше ходить в церковь
  • Скорее думают сами и не верят авторитетным деятелям в церкви или правительстве
  • Откладывание серьезных романтических отношений
  • Меньше подростковой беременности
  • Меньше побегов
  • Задержка вождения и меньшее количество дорожно-транспортных происшествий среди подростков
  • Меньше времени, проводимого в торговых центрах
  • С меньшей вероятностью пойти в кино
  • С большей вероятностью будут использовать Instagram, чем Facebook

В то время как Миллениалов воспитывали, думая, что они особенные и что они могут стать тем, о чем мечтали, а затем после окончания учебы они обнаружили, что Бумеры позволили миллионам рабочих мест ускользнуть из страны, iGen'ers видели это, и намного больше осторожный, менее оптимистичный и, возможно, менее наивный.

Наш бесплатный личностный тест поможет вам понять, какая профессия вам больше подходит. Это также покажет вам, как лучше понимать людей.

С потенциально отрицательной стороны, iGens известны:

  • Меньше контактов с другими людьми «лично» и «лицом к лицу» благодаря большему времени на подключение через смартфоны
  • Интенсивное использование игр
  • Меньше чтения книг и газет
  • Выросли более контролируемыми и более защищенными, чем предыдущие поколения
  • Меньше опыта работы с подростками и зарабатывания денег в средней школе
  • Может не спать до 2 часов ночи, используя смартфон и социальные сети
  • Возможно более подавленное, чем предыдущие поколения
  • Чувствует себя более одиноким и ненужным
  • Возможно более высокий уровень самоубийств

Карьера для iGen'ers - вам нужны либо навыки, либо образование

Если вы iGen и ищете карьеру, выберите специальность в областях, где будет много рабочих мест, и избегайте областей, где число рабочих мест ограничено.Если, конечно, вы не такие разные и действительно единственные в своем роде: Майкл Джордан, Принц, Битлз, Альберт Эйнштейн, Билл Гейтс, Илон Маск, Ким Кардашьян (шутка).

У вас есть два выбора - выбрать профессию или получить хорошее высшее образование. Низкоквалифицированные рабочие места будут и дальше исчезать, и вы не сможете создать семью на доход от низкоквалифицированной работы. Вам нужны либо навыки, либо образование.

Здравоохранение и высокие технологии - это быстро развивающиеся области, и это будет продолжаться десятилетия.

Таким образом, карьера в области науки, техники, программного обеспечения и медицины - хороший выбор.

Людей, изучающих английский язык, историю, философию и т. Д., Не будет много работы. Извините.

Если вам нужна помощь в выборе новой карьеры или принятии важных карьерных решений, воспользуйтесь моими услугами по консультированию по вопросам карьеры.

Электротехника и разработка программного обеспечения выглядят действительно хорошо. Как и медсестра, и семейный врач.

Civil Engineering предлагает очень мало рабочих мест, поскольку мы не строим много мостов и зданий.Так что избегайте этого.

Автомобильная инженерия - это сложно. Не так много рабочих мест в США, кроме электромобилей.

Работа, которую нужно выполнять лично, например, сантехники, электрики, парикмахеры, косметологи, по-прежнему должны пользоваться спросом, хотя и более низкооплачиваемой, чем работа, требующая высшего образования. Торговля более стабильна, чем во многих других профессиях.

Количество рабочих мест в сфере продаж будет сокращаться. Рабочие места в розничной торговле исчезают по мере закрытия торговых центров и по мере того, как Amazon захватывает мир.Продавцы обычно просто посредники. Кому они нужны? Извините ... Однако продавцы, которые занимаются развитием бизнеса и находят новых клиентов, - это совсем другое дело. Но времена, когда я был продавцом обуви в торговом центре, прошли.

Развитие бизнеса и маркетинг по-прежнему хороши, но в них произойдут некоторые неожиданные изменения.

Сфера автомехаников претерпит интересные изменения с ростом электромобилей и беспилотных автомобилей.У электромобилей меньше движущихся частей и меньше жидкостей, которые нужно заменять, но они все равно нуждаются в замене шин.

Рабочие места для водителей такси и грузовиков станут менее востребованными по мере того, как автоматизированные транспортные средства возьмут верх. Однако с 2018 года спрос на водителей грузовиков стремительно растет.

С появлением автоматизированных электромобилей потребность в личном автомобиле уменьшится. Будет проще, дешевле и эффективнее просто выйти на улицу, вызвать приложение, попросить Uber без водителя забрать вас и доставить туда, куда вы хотите.Пока машина может появиться через 5 минут или около того, это будет правильный путь. Собственный автомобиль неэффективен и не является хорошей инвестицией. Машины бездействуют на протяжении 98% своего существования. Они занимают место, они тратят ваши деньги на страховку и ремонт, даже когда они просто сидят и ничего не делают. Будет интересно, как это повлияет на работу, карьеру и рабочее место, и iGen'ers будут первыми, кто испытает это.

Работа, связанная с космическими полетами, будет расти, поскольку мы сосредоточимся на доставке людей на Луну, Марс и космические станции.

На вакансии в геологии, особенно связанные с поиском полезных ископаемых на других планетах, должен расти спрос.

вакансий, связанных с виртуальной реальностью (какими бы они ни были?), Будут набирать обороты по мере того, как технологии VR станут повсеместными. Вероятно, создание VR-опыта будет популярным.

Поколение после iGen'ers вырастет с мыслью, что виртуальная реальность - это нормально.

Смотрите нашу новую статью: Millenials, The Mystery Generation

Поколение Y: «Миллениалы», родившиеся между 1980 и 1994 годами

Миллениалы выросли и начали свою карьеру в то время, когда:

  • Почти в каждом доме (кроме стран третьего мира) было подключение к Интернету и компьютер
  • 2008 г., крупнейший экономический спад со времен Великой депрессии
  • 911 Террористические атаки на Всемирный торговый центр и Пентагон
  • Эффект от 20 с лишним лет офшоринга американских рабочих мест наконец ощущается
  • Enron - мошенничество в торговле энергоносителями и корпоративное мошенничество на национальном уровне
  • Глобальное потепление становится очевидным из-за необычно сильных штормов, более жаркой погоды, более холодной погоды, большего количества засух и т. Д.
  • Президент Г.У. Буш, Рамсфелд и Дик Чейни обманули всю нацию относительно оружия массового уничтожения ядерного и биологического типа и последующего вторжения и оккупации Ирака
  • Взрывной рост онлайн-компаний, таких как Google, Facebook, SalesForce.com, LinkedIn, EBay, PayPal
  • Революция в нашем подходе к работе, включая повсеместное признание гибкого графика работы, работы из дома, фриланса
  • США разделены 50:50 на разные и противоположные фундаментальные убеждения и ценности
  • Слишком много сумасшедших стреляют в своих сограждан-американцев из оружия быстрого уничтожения
  • Конгресс перестает функционировать
  • Цены на жилье растут выше досягаемости большинства молодых людей

Ищете советы по карьере и направление - вот что предлагает наш карьерный коучинг...

Xennials

Когорта, известная как «Xennials», состоит из старейших Millenials. Это «кроссовер поколения».

Родился примерно между 1975 и 1985 годами плюс-минус несколько лет.

Идея в том, что Xennials больше похожи на предыдущее Gen X, чем на Millenials.

По словам австралийского социолога Дэна Вудмана, "Теория гласит, что Xennials датировались досоциальными сетями и часто формировали постоянные отношения.Обычно они не были на Tinder или Grindr, по крайней мере, для первого знакомства. Они позвонили своим друзьям и человеку, которого хотели спросить по стационарному телефону, надеясь, что это не родитель их предполагаемого свидания взял трубку ».

Поколение X: родились между 1965 и 1979 годами

Согласно WikiPedia, поколение X изначально называлось «Gen Bust», потому что их рождаемость была значительно ниже, чем у предшествующих бэби-бумеров.

Gen X были первым поколением, испытавшим на себе:

  • Самый высокий уровень образования в США на сегодняшний день
  • Крах арабской нефти 1976 года и первая нехватка газа в США
  • Цена на золото впервые выросла до $ 1000 за унцию
  • Падение Берлинской стены и распад Советского Союза
  • MTV и подъем дискотеки
  • Мгновенное заигрывание Китая с личной свободой и трагедия на площади Тяньаньмэнь
  • Участие в первой войне в Персидском заливе
  • НАФТА, где президент Билл Клинтон прокладывает путь к тому, чтобы предоставить миллионы американских рабочих мест

Бэби-бумеры: родились между 1946 и 1964 годами

По определению,

бэби-бумеров возникли в результате огромного роста населения, последовавшего за Второй мировой войной и Великой депрессией.

Они выросли во времена процветания и отсутствия мировых войн. Это были «Дети цветов», принимавшие ЛСД и протестовавшие против войны во Вьетнаме.

В отличие от своих родителей, выросших во время Великой депрессии, бумеры стали большими потребителями. Они прославились тем, что тратили каждый заработанный доллар.

Это было первое западное поколение, выросшее с двумя машинами в каждом гараже и цыпленком в каждом горшке.

Расходы и консьюмеризм бэби-бумеров подпитывают мировую экономику.

Бэби-бумеры боролись за защиту окружающей среды.

бэби-бумеров были первым поколением, испытавшим:

  • Время беспрецедентного национального оптимизма и процветания
  • Холодная война, страх перед ядерной атакой со стороны России, бомбоубежища и укрытие под партой в школе
  • Убийство президента Джона Ф. Кеннеди
  • Убийство Мартина Лютера Кинга
  • Укрепление уверенности после высадки человека на Луну
  • Невероятные разрушения и разрушения войны во Вьетнаме
  • Движение за гражданские права

Молчаливое поколение: родились между 1925 и 1945 годами

Представители молчаливого поколения родились во время Великой депрессии.Их родители были в основном из потерянного поколения.

Они выросли в ожидании тяжелой жизни. Это была эпоха, когда рождественским подарком мог быть апельсин или полноценный обед.

Их называют Silent Generation, потому что как группа они не были громкими. В Вашингтоне не протестовали. Не было крупных войн, вызывающих протест.

Величайшее поколение: родились между 1910 и 1924 годами

Представители величайшего поколения выросли во время Великой депрессии и, вероятно, сражались во время Второй мировой войны.Они также известны как GI Joe Generation.

Они родители бэби-бумеров.

Их назвал «Величайшее поколение» Том Брокоу, известный новостной диктор. Брокау сказал, что они величайшие, потому что боролись за то, что было правильно, а не из эгоистичных соображений.

Они, безусловно, пошли на большие самопожертвования, сражаясь, чтобы защитить людей в других странах от таких, как Гитлер, Муссолини и японские террористы-смертники камикадзе.

Заставляет задуматься, как они будут называть тех банкиров и руководителей страховых компаний, которые боролись только ради личной выгоды, что привело к финансовому краху 2007-2009 годов.

Основные источники наших данных о поколениях:

Некоторые интересные статьи о поколениях

Кто такие «ксенниалы» социолога Дэна Вудмана

Определение времени начала и конца поколений - Поколения

Почему поколения знакомств пересекаются?

В США есть два разных метода обозначения границ между поколениями.

Бюро переписи населения США, по-видимому, использует данные переписи (да), а также данные о росте и падении рождаемости, чтобы обозначить границы между поколениями.

Другие исследователи, такие как Pew, используют основные культурные события для определения границ между поколениями.

Вот пример использования колебаний рождаемости для определения границ между поколениями:

(Источники: Гарвардский объединенный центр по жилищным перспективам)

(Источники: US Census B - National Vital Statistics)

Вот как Pew Research определяет поколения:

(Источник: Pew Research)

В CareerPlanner.com недавно мы решили использовать культурный метод, а не метод рождаемости, чтобы решить, когда начинается и заканчивается поколение. Причина в том, что нас больше интересуют культурные события, которые сформировали мышление человека.

Какое вы поколение, если вы на пороге?

Если ваша дата рождения находится на границе двух поколений, какое из них вы выберете?

Выберите поколение, которое вам больше всего нравится, и то, частью которого вы хотите быть.

Почему так произвольно? Это не точная наука с твердыми определениями.

Обновления и исправления

21.10.2017 мы добавили информацию об iGen и изменили дату их начала с 1996 на 1995, а дату окончания для миллениалов изменили с 1995 на 1994. Чтобы соответствовать работе доктора философии Жана Твенге. Также по той же причине изменена дата окончания iGen с 2010 на 2012 год.

7.10.2017 мы начинаем называть поколение Z «iGen» на основании книги исследователя поколения Джин М.Твенге PhD.

8-11-2017 мы добавили раздел о Xennials.

29.09.2016 мы внесли следующие изменения в диапазоны дат Gen x, Millenials, Gen Z:

  • Дата последнего рождения поколения X изменена с 1981 на 1979 год
  • Дата рождения для миллениалов изменена с 1975 на 1980
  • Дата рождения поколения Z изменена с 1995 на 1996 год
  • Дата последнего рождения поколения Z изменена с 2015 на 2010 год

9.11.2016 мы внесли следующие изменения на основании дальнейших исследований:

  • Изменено тихое поколение, начало с 1923 по 1925 год и конец с 1944 по 1945 год на основе дополнительных исследований
  • Изменен конец рождений для самого большого поколения с 1925 на 1924 год - для удобства меньшего перекрытия
  • Изменено поколение X, начиная с 1961 по 1965 год - и заканчивая 1979 годом - на основе дополнительных исследований и в соответствии с Pew

Зачем вносить эти изменения? Сроки окончания для каждого поколения меняются со временем, поскольку характеристики этого поколения становятся более понятными.Похоже, что в США демографы стараются придерживаться диапазона в 15 лет (в Японии используется 10 лет). Наконец, по мере того как общественность уделяет больше внимания поколениям, таким как Миллениалы, определенные даты становятся более приемлемыми.

Суть в том, что эксперты не сходятся во мнении, когда начинаются и заканчиваются поколения. Извините за путаницу. Я бы предпочел, чтобы вещи были аккуратными и аккуратными, точными и точными.

30.05.2017 я разъяснил, что администрация Буша лгала нам о оружии массового поражения ядерного и биологического типов.Они действительно нашли химическое оружие, которое считается ОМУ (я этого не знал), хотя не это напугало нас до войны. Это было опасение, что Ирак может применить против нас ядерное и биологическое оружие. У них уже была история применения химического оружия против своих соседей и собственного народа.

.

Инфекционные болезни, сроки и проблемы

Современная медицина, или медицина, как мы ее знаем, начала появляться после промышленной революции 18 века. В это время наблюдался быстрый рост экономической активности в Западной Европе и Америке.

В течение XIX века экономический и промышленный рост продолжал развиваться, и люди сделали множество научных открытий и изобретений.

Ученые быстро продвинулись в выявлении и профилактике заболеваний и в понимании того, как работают бактерии и вирусы.

Тем не менее, им еще предстоит пройти долгий путь в области лечения и лечения инфекционных заболеваний.

В течение XIX века образ жизни и работы людей резко изменился. Эти изменения повлияли на риск инфекционных заболеваний и других состояний.

  • Промышленность : По мере того, как все больше производственных процессов становилось механизированным, различные профессиональные заболевания становились все более распространенными. К ним относятся болезни легких, дерматит и «фосфорная челюсть» - тип некроза челюсти, поражающий людей, работающих с фосфором, обычно в индустрии спичек.
  • Разрастание городов : Города начали быстро разрастаться, в результате чего некоторые проблемы со здоровьем, такие как тиф и холера, стали более распространенными.
  • Путешествие : Путешествуя между разными частями мира, люди переносили с собой болезни, включая желтую лихорадку.

Между тем научные достижения того времени сделали возможными новые методы лечения.

  • Научные открытия : По мере развития «микробной теории» ученые начали проверять и доказывать принципы гигиены и антисептики при лечении ран и предотвращении инфекций.Среди новых изобретений - электрокардиограф, который регистрирует электрическую активность сердца с течением времени.
  • Связь : По мере улучшения почтовых услуг и других видов связи, медицинские знания стали быстро распространяться.
  • Политические изменения : Демократия привела к тому, что люди стали требовать здоровья как права человека.

В XIX и XX веках в области инфекционного контроля произошли прорывы. В конце 19 века 30 процентов смертей были вызваны инфекциями.К концу 20-го века эта цифра упала до менее 4 процентов.

Луи Пастер (1822–1895), химик и микробиолог из Франции, был одним из основоположников медицинской микробиологии.

Как профессор химии в Университете Лилля, он и его команда должны были найти решения некоторых проблем, которые затрагивали местную промышленность.

Пастер показал, что бактерии вызывают скисание вина, пива и молока. Он объяснил, что кипячение и охлаждение жидкости удалит бактерии.

Вместе Луи Пастер и Клод Бернар (1813–1878) разработали метод пастеризации жидкостей.

Клод Бернар был также первым ученым, предложившим использовать «слепые» эксперименты, чтобы сделать научные наблюдения более объективными.

Позже, после расследования эпидемии среди тутовых шелкопрядов в шелковой промышленности на юге Франции, Пастер определил, что причиной были паразиты. Он рекомендовал использовать только здоровые яйца тутового шелкопряда, не содержащие паразитов.Это действие разрешило эпидемию, и шелковая промышленность восстановилась.

Пастер был уверен, что болезнетворные микроорганизмы атакуют организм извне. Это была микробная теория болезни. Однако многие ученые не могли поверить, что микроскопические существа могут причинять вред и даже убивать людей и другие сравнительно крупные виды.

Пастер сказал, что многие болезни, включая туберкулез (ТБ), холеру, сибирскую язву и оспу, возникают, когда микробы попадают в организм из окружающей среды. Он считал, что вакцины могут предотвратить такие заболевания, и продолжил разработку вакцины от бешенства.Флоренс Найтингейл повлияла на отношение к больничной гигиене, уходу за больными и роли женщин в здравоохранении.

Флоренс Найтингейл (1820–1910) была британской медсестрой, статистиком и писателем. Во время Крымской войны она выполняла новаторскую работу по уходу за ранеными солдатами.

Соловей был из семьи с хорошими связями. Сначала они не одобряли ее обучение медсестре. Однако ее родители в конце концов согласились, что она может пройти трехмесячный курс медсестер в Германии в 1851 году.К 1853 году она была заведующей женской больницей на Харли-стрит в Лондоне.

Крымская война разразилась в 1854 году. Военный министр Сидней Герберт попросил Найтингейла возглавить бригаду медсестер в военных госпиталях Турции. Она прибыла в Скутари, Турция, в 1854 году с 34 медсестрами, которых она обучила.

Соловей была шокирована увиденным. Измученные медицинские работники оказывали невыносимую боль раненым солдатам, многие из которых умирали без надобности, в то время как официальные лица оставались равнодушными.Отсутствие лекарств и низкие стандарты гигиены привели к массовому заражению.

Найтингейл и ее команда неустанно работали над улучшением гигиены и оказанием услуг пациентам, включая кухонные принадлежности и прачечную. Под ее влиянием смертность снизилась на две трети.

В 1860 году Найтингейл основал в Лондоне школу для медсестер. Медсестры, прошедшие там обучение, работали по всей Великобритании.

Они взяли с собой все, что узнали о санитарии и гигиене, правильном планировании больниц и лучших способах достижения здоровья.

Работа Найтингейла также стала поворотным моментом для женщин, которые стали играть более важную роль в оказании медицинской помощи.

Многие из ее практик применяются и сегодня.

1800 : Британский химик и изобретатель Хамфри Дэви описал анестезирующие свойства закиси азота, известной как веселящий газ.

1816 : Рене Лаеннек, французский врач, изобрел стетоскоп и первым применил его для диагностики инфекций грудной клетки.

1818 : Джеймс Бланделл, британский акушер, провел первое успешное переливание крови пациенту, у которого было кровотечение.

1842 : Кроуфорд Лонг, американский фармацевт и хирург, был первым врачом, который ввел пациенту ингаляционную анестезию эфиром для хирургической процедуры.

Поделиться на Pinterest В 1847 году Земмельвейс обнаружил, что мытье рук снижает уровень инфицирования во время родов.

1847 : Венгерский врач Игнац Земмельвейс обнаружил, что заболеваемость «родовой лихорадкой» или послеродовой лихорадкой значительно снизилась, если медицинские работники продезинфицировали руки перед тем, как дотронуться до женщины во время родов.Прикроватная лихорадка приводила к летальному исходу от 25 до 30 процентов спорадических случаев и от 70 до 80 процентов эпидемических случаев.

1849 : Элизабет Блэквелл, американка, стала первой женщиной-врачом с полной квалификацией в Соединенных Штатах и ​​первой женщиной, внесенной в Медицинский регистр Великобритании. Она способствовала обучению женщин медицине.

1867 : Джозеф Листер, британский хирург и пионер антисептической хирургии, успешно применил фенол - тогда известный как карболовая кислота - для очистки ран и стерилизации хирургических инструментов, что привело к сокращению послеоперационных инфекций.

1879 : Пастер произвел первую лабораторную вакцину против куриной холеры.

1881 : Пастер разработал вакцину против сибирской язвы путем ослабления бактерии сибирской язвы карболовой кислотой. Он продемонстрировал его эффективность общественности на 50 овцах. Все 25 невакцинированных овец погибли, но погибла только одна вакцинированная овца, вероятно, по не связанной с этим причине.

1882 : Пастеру удалось предотвратить бешенство у 9-летнего мальчика Джозефа Мейстера с помощью вакцинации после контакта.

1890 : Эмиль фон Беринг, немецкий физиолог, открыл антитоксины и использовал их для разработки вакцин от дифтерии и столбняка. Позже он получил первую Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

1895 : Вильгельм Конрад Рентген, немецкий физик, открыл рентгеновские лучи, создав и обнаружив электромагнитное излучение в этом диапазоне длин волн.

1897 : Химики, работающие в немецкой компании Bayer AG, произвели первый аспирин.Это была синтетическая версия салицина, которую они получили из растения вида Filipendula ulmaria (таволга). В течение 2 лет он приобрел глобальный коммерческий успех.

1901 : Карл Ландштайнер, австрийский биолог и врач, определил различные группы крови и классифицировал их по группам крови.

1901 : Алоис Альцгеймер, немецкий психиатр и невропатолог, выявил «пресенильное слабоумие», позднее известное как болезнь Альцгеймера.

1903 : Голландский врач и физиолог Виллем Эйнтховен изобрел первую практическую электрокардиограмму (ЭКГ или ЭКГ).

1906 : Фредерик Хопкинс, английский биохимик, открыл витамины и предположил, что недостаток витаминов является причиной цинги и рахита.

1907 : Пауль Эрлих, немецкий врач и ученый, разработал химиотерапевтическое средство от сонной болезни. Его лаборатория также обнаружила арсфенамин (сальварсан), первое эффективное средство от сифилиса. Эти открытия стали началом химиотерапии.

1921 : Ученые-медики сэр Фредерик Бантинг, канадец, и Чарльз Герберт Бест, американец канадского происхождения, открыли инсулин.

1923–1927 : Ученые открыли и применили первые вакцины от дифтерии, коклюша (коклюша), туберкулеза (ТБ) и столбняка.

1928 : Сэр Александр Флеминг, шотландский биолог и фармаколог, обнаружил пенициллин, полученный из плесени Penicillium notatum. Это открытие изменило ход истории и спасло миллионы жизней.

1929 : Немецкий врач Ганс Бергер открыл электроэнцефалографию человека, сделав его первым человеком, записавшим мозговые волны.

1932 : Герхард Домагк, немецкий патолог и бактериолог, разработал лекарство от стрептококковых инфекций и создал пронтозил, первый антибиотик на рынке.

1935 : Макс Тайлер, южноафриканский микробиолог, разработал первую успешную вакцину от желтой лихорадки.

1943 : Виллем Дж. Колфф, голландский врач, построил первый в мире диализный аппарат. Позже он первым изобрел искусственные органы.

1946 : американские фармакологи Альфред Г.Гилман и Луис С. Гудман открыли первый эффективный препарат для химиотерапии рака, азотный иприт, после того, как заметили, что у солдат наблюдается аномально низкий уровень лейкоцитов после воздействия азотного иприта.

1948 : американские химики Джулиус Аксельрод и Бернард Броди изобрели ацетаминофен (парацетамол, тайленол).

1949 : Дэниел Дарроу рекомендовал использовать растворы для пероральной и внутривенной регидратации для лечения диареи у младенцев. Вместе с Гарольдом Харрисоном он создал первый раствор электролит-глюкоза для клинического использования.

1952 : Джонас Солк, американский медицинский исследователь и вирусолог, изобрел первую вакцину против полиомиелита. Солка провозгласили «чудотворцем», потому что полиомиелит стал серьезной проблемой общественного здравоохранения в США после Второй мировой войны.

1953 : Доктор Джон Хейшем Гиббон, американский хирург, изобрел аппарат искусственного кровообращения. Он также выполнил первую в истории операцию на открытом сердце, исправив дефект межпредсердной перегородки, также известный как отверстие в сердце.

1953 : Шведский физик Инге Эдлер изобрела медицинское ультразвуковое исследование (эхокардиографию).

1954 : Джозеф Мюррей провел первую пересадку почки человеку, в которой участвовали однояйцевые близнецы.

1958 : Руне Эльмквист, врач и инженер, разработал первый имплантируемый кардиостимулятор. Он также разработал первый струйный принтер ЭКГ.

1959 : Мин Чуэ Чанг, китайско-американский репродуктивный биолог, провел экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), которое позже привело к появлению первого «ребенка из пробирки». Чанг также внес свой вклад в разработку комбинированных пероральных противозачаточных таблеток, которые FDA одобрило в 1960 году.

1960 : Группа американцев разработала методику сердечно-легочной реанимации (СЛР). Сначала они успешно проверили его на собаке, и вскоре после этого метод спас жизнь ребенку.

1962 : Сэр Джеймс У. Блэк, шотландский врач и фармаколог, изобрел первый бета-блокатор после исследования того, как адреналин влияет на работу сердца человека. Препарат пропранолол - это средство от сердечных заболеваний. Блэк также разработал циметидин, средство от язвы желудка.

1963 : Томас Старзл, американский врач, провел первую трансплантацию печени человека, а американский хирург Джеймс Харди провел первую трансплантацию легкого человека.

1963 : Лео Штернбах, польский химик, открыл диазепам (валиум). На протяжении своей карьеры Штернбах также открыл хлордиазепоксид (Librium), триметафан (Arfonad), клоназепам (Klonopin), флуразепам (Dalmane), флунитразепам (Rohypnol) и нитразепам (Mogadon). Джон Эндерс и его коллеги разработали первую вакцину против кори.

Поделиться на Pinterest Ученые 20-го века разработали множество вакцин, которые спасут миллионы жизней во всем мире.

1965 : Гарри Мартин Мейер, американский детский вирусолог, соавтор разработал вакцину против краснухи. Он стал доступен в 1970 году.

1966 : Американский хирург К. Уолтон Лиллехей провел первую успешную трансплантацию поджелудочной железы человека. Лиллехей также был пионером в области хирургии открытого сердца, а также в разработке нового оборудования, протезов и методов кардиоторакальной хирургии.

1967 : Кристиан Барнард, южноафриканский кардиохирург, провел первую пересадку сердца от человека к человеку. Морис Хиллеман, американский микробиолог и вакцинолог, создал первую вакцину против эпидемического паротита. Хиллеман разработал более 40 вакцин, больше, чем кто-либо другой.

1970 : Врачи использовали первое эффективное иммунодепрессивное лекарство, циклоспорин, при трансплантации органов. Циклоспорин также лечит псориаз и другие аутоиммунные заболевания, включая тяжелые случаи ревматоидного артрита.

1971 : Раймонд Вахан Дамадиан, врач армяно-американского происхождения, обнаружил использование магнитно-резонансной томографии (МРТ) для медицинской диагностики. В том же году сэр Годфри Хаунсфилд, британский инженер-электрик, представил разработанную им компьютерную томографию (КТ или CAT).

1978 : Врачи зарегистрировали последний смертельный случай оспы.

1979 : Джордж Хитчингс, американский врач, и Гертруда Элион, американский биохимик и фармаколог, сделали важные открытия в области противовирусных препаратов.Их новаторская работа в конечном итоге привела к разработке азидотимидина (AZT), лекарства от ВИЧ.

1980 : Доктор Барух Сэмюэл Блумберг, американский врач, разработал диагностический тест и вакцину против гепатита В.

1981 : Брюс Рейц, американский кардиоторакальный хирург, успешно выполнил первую процедуру комбинированной трансплантации сердца и легких человека.

1985 : Кэри Бэнкс Маллис, американский биохимик, внесла усовершенствования в полимеразную цепную реакцию (ПЦР), сделав возможным создание тысяч и, возможно, миллионов копий определенной последовательности ДНК.

1985 : Сэр Алек Джон Джеффрис, британский генетик, разработал методы дактилоскопии ДНК и профилирования, которые сегодня используют отделы судебной экспертизы во всем мире. Эти методы также решают проблемы, не связанные с преступлением, такие как споры об отцовстве.

1986 : Eli Lilly выпустила флуоксетин (прозак), антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), который врачи прописывают при нескольких проблемах с психическим здоровьем.

1987 : U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило первый статин - ловастатин (Mevacor). Статины могут снизить уровень холестерина ЛПНП до 60 процентов, снижая риск сердечных заболеваний и инсульта.

1998 : Джеймс Александр Томсон, американский биолог развития, создал первую линию эмбриональных стволовых клеток человека. Позже он нашел способ создания стволовых клеток из клеток кожи человека.

2000 : Ученые завершили черновой вариант проекта «Геном человека» (HGP). В проекте участвуют сотрудники со всего мира.

Его цель:

  • определить последовательность пар химических оснований, составляющих ДНК
  • идентифицировать и сопоставить все 20 000–30 000 или около того генов человеческого генома

Проект может привести к разработке новых лекарств и лечения для предотвращения или лечения генетических заболеваний.

2001 : Доктор Кеннет Мацумура создал первую биоискусственную печень. Это может привести к тому, что ученые создадут искусственную печень для трансплантации или другие методы, которые позволят поврежденной печени восстановить себя.

2005 : Жан-Мишель Дюбернар, французский специалист по трансплантологии, провел частичную пересадку лица женщине, лицо которой было обезображено в результате нападения собаки. В 2010 году испанские врачи сделали трансплантацию всего лица мужчине, который попал в аварию.

Исследования продолжают продвигать медицинскую науку. Некоторые из областей, над которыми сейчас работают ученые, включают:

Таргетная терапия рака : Врачи начинают использовать новый класс лекарств, называемых биопрепаратами, для лечения рака и других заболеваний.В отличие от обычной химиотерапии, которая может разрушать быстрорастущие здоровые клетки, эти препараты нацелены на специфические белки раковых клеток и вызывают меньший ущерб всему телу.

Лечение ВИЧ : Эффективность лечения ВИЧ теперь такова, что люди, регулярно принимающие лекарства, не передают вирус. Количество вируса в их крови, известное как вирусная нагрузка, почти равно нулю.

Терапия стволовыми клетками : Ученые работают над созданием человеческих тканей и даже целых органов из стволовых клеток.Когда-нибудь этот метод сможет помочь в лечении, начиная от заживления ран и заканчивая протезированием и заменой печени.

Генная терапия : Тип генной инженерии, известный как редактирование генов CRISPR, может сделать возможным в будущем предотвращение генетических и наследственных состояний, таких как болезни сердца, лейкемия, муковисцидоз и гемофилия.

Робототехника : Робототехника и инструменты с дистанционным управлением уже могут помочь хирургам выполнять определенные типы процедур. Однажды хирурги смогут выполнять все операции, контролируя движения хирургического робота, глядя на монитор.Это может обеспечить большую точность и устранить некоторые риски человеческой ошибки.

В другом масштабе компании-поставщики медицинских товаров уже использовали дроны для доставки лекарств в отдаленные районы мира.

Несмотря на то, что современная медицина продолжает развиваться, остаются некоторые серьезные проблемы.

Один из них - это рост устойчивости к антибиотикам, отчасти в ответ на чрезмерное использование антибиотиков, а также потому, что патогены или микробы приспосабливаются к сопротивлению им.

Еще одним фактором является рост загрязнения и опасности для окружающей среды.

В то время как в 20 веке число смертей от инфекций резко снизилось, в будущие столетия это число может снова возрасти.

Еще не время расслабляться.

.

Frontiers | Регуляторные иммунные механизмы толерантности к пищевой аллергии

Введение

Пищевая аллергия определяется как неблагоприятный иммунный ответ на потребляемые пищевые белки. Этот неблагоприятный иммунный ответ состоит из опосредованных IgE реакций гиперчувствительности немедленного типа, реакций, не опосредованных IgE, и расстройств со смешанными IgE-опосредованными и клеточно-опосредованными иммунными реакциями (рис. 1) (1–4). Пищевая аллергия стала серьезным бременем для общественного здравоохранения за последние несколько десятилетий, особенно в развитых странах (5–7).Распространенность пищевой аллергии в настоящее время оценивается в 5–10% населения в развитых странах (8). Распространенность аллергии, определяемой пищевой проблемой, на общие пищевые аллергены составляла: 0,6% на коровье молоко, 0,2% на яйца, 0,1% на пшеницу, 0,3% на сою, 0,2% на арахис, 0,5% на орехи, 0,1% для рыбы и 0,1% для моллюсков (9). Кроме того, Всемирная организация по аллергии провела обширное исследование с использованием различных подходов к лечению пищевой аллергии, таких как пероральная пища, история клинической реакции на пищевые специфические IgE и анкеты пищевой аллергии в 89 странах-членах.Это исследование показало, что дети из Австралии, Финляндии и Канады в возрасте 5 лет и младше имеют самую высокую распространенность пищевой аллергии (10). Образцы пищевой аллергии были постоянными во многих регионах, где яйца и молоко были одними из наиболее распространенных аллергенов у детей дошкольного возраста. В других развитых странах оценка общей распространенности пищевой аллергии также резко возросла за последние десятилетия по неопределенным причинам (9, 11–14). Следовательно, для разработки более точных диагностических подходов, профилактики и лечения необходимо лучшее понимание механизмов пищевой аллергии (15).

Рисунок 1 . Классификация болезней, вызываемых пищевой аллергией. Классификация болезней, связанных с пищевыми продуктами, по трем различным иммунным ответам; IgE-опосредованные немедленные расстройства, не-IgE-опосредованные расстройства и расстройства с участием смешанных IgE-опосредованных и опосредованных клетками иммунных путей.

Вызвание аллергических иммунных ответов

Чтобы знать механизмы пищевой аллергии, мы должны понимать роль пищевых аллергенов в индукции аллергического иммунного ответа (16).Пищевые аллергены получают из обычных пищевых белков растительного и животного происхождения (17, 18). Белки в пище сначала расщепляются гидролитическими ферментами в желудочно-кишечном тракте во время процесса пищеварения. Предполагается, что пищевые аллергены могут быть модифицированы в различные формы и разные структуры, которые могут обрабатываться антигенпрезентирующими клетками, проявляться на молекулах класса II главного комплекса гистосовместимости и впоследствии распознаваться антигенспецифическими Т-клетками (19).Наивные антиген-специфические Т-хелперные (Th) клетки дифференцируются в эффекторные клетки Th3 в присутствии интерлейкина 4. Набор интерлейкинов, таких как IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, массово продуцируется Th3. клетки и побуждают В-клетки дифференцироваться в плазматические клетки, продуцирующие IgE. Антиген-специфические антитела IgE напрямую связываются с высокоаффинным рецептором FcεRI на тучных клетках и базофилах. Во время повторного воздействия антигена эти специфические IgE-антитела вызывают дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов, включая цитокины, гистамин и протеазы, что приводит к аллергическим симптомам.Есть несколько факторов, влияющих на аллергические реакции. Например, кипячение или жарка арахиса может изменить структуру аллергенов и снизить их аллергенность. Термин «аллергенность» означает способность аллергенов инициировать клинический ответ через IgE-опосредованный механизм (20). Относительное количество основного аллергена арахиса, Ara h 1, значительно снижается в жареных и вареных пищевых продуктах, что приводит к резкому снижению интенсивности связывания IgE. Хотя Ara h 2 и Ara h 3 показали одинаковые относительные количества в жареном, вареном и жареном арахисе, оба аллергена имели более низкую способность связывания IgE в вареном и жареном арахисе, чем в жареном арахисе (21).Подобным образом нагревание коровьего молока и куриного яйца имеет тенденцию к снижению аллергенности (22–24). Белки коровьего молока считаются наиболее распространенными пищевыми аллергенами при IgE- и не-IgE-опосредованных пищевых аллергических расстройствах у детей (25). Большинство людей с аллергией на коровье молоко сенсибилизированы к казеинам и сывороточным белкам β-лактоглобулину и α-лактальбумину. Казеины более устойчивы к высоким температурам, чем сывороточные протеины. Дети с аллергией на коровье молоко с высоким уровнем казеина IgE менее склонны переносить диету с топленым молоком по сравнению с детьми с более низким уровнем казеина IgE.Специфические паттерны связывания IgE с пептидами казеина и β-лактоглобулина могут предсказать исходную причину аллергии на коровье молоко и дифференцировать субъектов между теми, кто с большей вероятностью перерастет аллергию на коровье молоко в более молодом возрасте, и теми, кто с большей вероятностью перерастет в аллергию. аллергические симптомы развиваются в более молодом возрасте по сравнению с лицами с более стойкой аллергией на коровье молоко (26–28). Помимо белков молока, основными причинами аллергии у детей являются два основных яичных аллергена, овальбумин (OVA) и овомукоид (Gal d1).Блум и др. показали, что Gal d1 имеет более высокую термостойкость, чем OVA. OVA проявлял признаки агрегации после 25 минут нагревания, в то время как Gal d1 оставался стабильным до 60 минут. Однако оба яичных аллергена показали сильно сниженную IgE-связывающую способность после термической обработки. Кроме того, присутствие пшеницы во время процесса нагревания также влияет на аллергенность и дополнительно снижает связывание IgE (28). Напротив, нагревание моллюсков приводит к повышенной реактивности IgE к аллергенам ракообразных.Недавнее исследование подтвердило, что в приготовленных экстрактах ракообразных наблюдался более высокий уровень реактивности IgE, чем в сырых экстрактах (29).

На сегодняшний день нет четкого ответа на вопрос «что делает пищевой или усвояемый белок аллергеном?» Кроме того, до конца не описаны механизмы развития пищевой аллергии. Ожидается, что аллергические реакции на пищу будут усилены дисбалансом подавления иммунитета (30, 31). В результате отсутствия иммунной супрессии у аллергиков не достигается индукция иммунной толерантности к пище.

Устная толерантность

Оральная толерантность - это физиологический ответ на проглатываемые антигены. Развитие оральной толерантности происходит в желудочно-кишечном тракте. Связанные с кишечником лимфоидные ткани играют важную роль в ограничении воспалительных реакций на резидентные бактерии и пищевые белки (32). Для поддержания пероральной толерантности лимфоидные ткани, связанные с кишечником, продолжают отличать себя от неаутоантигенов и распознавать патогены, которые могут вызывать воспаление ткани или заболевание кишечника.Нарушение этого процесса происходит, когда лимфоидные ткани, связанные с кишечником, не могут выполнять свои функции. Постоянное нарушение пероральной толерантности приводит к потере пероральной толерантности и нежелательным аллергическим реакциям. (33). Существует огромная неудовлетворенная потребность в современных терапевтических методах лечения пациентов с пищевой аллергией. Поэтому очень важны исследования механизмов оральной толерантности (34). Возможные механизмы оральной толерантности могут включать распознавание пищевых антигенов дендритными клетками, устойчивую индукцию Treg-клеток, а также Breg-клеток.Кроме того, окружающая среда в кишечнике человека усиливает и увеличивает присутствие метаболитов, полученных из бактерий, и биогенных аминов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты и гистамин (35–38).

Дендритные клетки

Сенсибилизация к пищевым аллергенам начинается с поглощения антигенов в кишечнике. Это происходит через особые типы эпителиальных клеток: М-клетки (39, 40) и, что более важно, специализированные бокаловидные клетки, называемые пассажами антигена, ассоциированными с бокаловидными клетками (GAP) (41). Антигены, захваченные M-клетками или GAP, затем могут быть перенесены в дендритные клетки (DC).В тонком кишечнике есть две основные популяции DC: CD103 + CX3CR1 - DC и CX3CR1 + DC. ДК CX3CR1 + способны напрямую поглощать антигены из просвета и обладают большим воспалительным потенциалом (42–44). CD103 + CX3CR1 - DC, с другой стороны, обладают толерогенными свойствами. GAP доставляют антигены исключительно к DC CD103 + CX3CR1 - и, таким образом, связаны с индукцией оральной толерантности (41).

Помимо GAP, макрофаги CXCR1 + могут также представлять антигены из просвета CD103 + DC и вызывать толерогенные эффекты и продукцию IL-10.(45, 46). После контакта с антигеном CD103 + CX3CR-DC могут мигрировать в брыжеечные лимфатические узлы CCR7-зависимым образом (47). В лимфатическом узле CD103 + CX3CR1 - DC способствуют развитию Т-регуляторных клеток (Treg-клеток) за счет продукции TGF-β и RALDh3, фермента, превращающего ретинол в ретиноевую кислоту (48).

T Регуляторные ячейки

Т-клетки играют важную роль в пищевой аллергии. Клетки Th3 вызывают аллергический ответ, продуцируя IL-4, IL-5 и IL-13.Однако другие типы Т-клеток играют роль в развитии толерантности: Treg-клетки. Существуют различные типы Treg-клеток, некоторые из них происходят из тимуса и называются естественными Treg-клетками (nTreg-клетки), а некоторые индуцируются на периферии и называются iTreg-клетками. Было показано Mucida et al. эта оральная толерантность может быть индуцирована в отсутствие Treg-клеток, происходящих из тимуса, на модели мышей (49). Кроме того, Lafaille et al. показали, что клетки iTreg необходимы для установления оральной толерантности (50). Лучше всего описанными толерогенными Т-клетками являются FOXP3 + Treg-клетки, которые характеризуются экспрессией CD25 и фактора транскрипции FOXP3.Treg-клетки регулируют иммунные ответы на аллергены с помощью нескольких механизмов (51, 52). Клетки Treg могут продуцировать различные типы ингибирующих цитокинов, такие как IL-10 и TGF-β. Кроме того, они могут ингибировать антигенпрезентирующие клетки с помощью ингибирующих костимуляторов, запрограммированных клеточным мертвым белком 1 (PD-1) и цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA4). Кроме того, Treg-клетки могут предотвращать пролиферацию эффекторных Т-клеток через CD25, высокоаффинный рецептор IL-2, лишая эффекторные клетки IL-2 (53).Наконец, Treg-клетки могут продуцировать гранзимы A и B, которые могут вызывать цитолиз эффекторных клеток (54, 55).

Treg-клетки играют ключевую роль в индукции и поддержании толерантности (53, 56). Было показано, что у мышей с нокаутом FOXP3 развиваются воспалительные реакции многих органов, связанные с аллергическим воспалением (57, 58). Адоптивный перенос Treg-клеток был способен подавлять анафилаксию на модели пищевой аллергии у мышей и мог контролировать иммунный ответ Th3 (59, 60). Было показано, что дети с IgE-опосредованной пищевой аллергией имеют значительно более низкую экспрессию FOXP3 по сравнению со здоровым контролем (61, 62), а у детей с аллергией на арахис или яйца наблюдается снижение процента Treg-клеток после воздействия аллергена (63–65).Также было обнаружено, что у детей с аллергией на яйца снижена неонатальная функция регуляторных Т-клеток (66). Наконец, пероральная иммунотерапия, единственная известная терапия пищевой аллергии, увеличивает функцию Treg-клеток, гипометилирование гена FOXP3 (67) и количество FOXP3-положительных клеток (68). В дополнение к иммунотерапии, лечение низкими дозами ИЛ-2 также способно индуцировать Treg-клетки и предотвращать иммунные ответы (69). Комбинация этих двух методов лечения была выполнена Smaldini et al. и был эффективен в лечении IgE-опосредованной пищевой аллергии (70).

Помимо обычных FOXP3 + Treg-клеток, другим типом Т-клеток, которые играют роль в оральной толерантности, являются клетки Th4. Клетки Th4 не экспрессируют FOXP3 или CD25, но экспрессируют на своей поверхности пептид, активированный с задержкой (LAP), и они способны продуцировать ингибирующий цитокин TGF-β. На мышах было показано, что кожная иммунотерапия с использованием индуцированных OVA клеток Th4 защищает от анафилаксии путем подавления активации тучных клеток за счет продукции TGF-β (71). В модели аллергии на коровье молоко при OIT фруктоолигосахариды индуцировали клетки Th4, что совпало с защитой от анафилаксии (72).Более того, было обнаружено, что клетки Th4 способны способствовать развитию клеток iTreg (73).

TGF-β продуцируется не только клетками Th4, но и обычными FOXP3 + Treg, которые экспрессируют LAP и поверхностную молекулу GARP (74). Экспрессия GARP Treg клетками важна для оптимальной индукции оральной толерантности (75). IL-6, IL-21 и IL-35 могут ингибировать экспрессию GARP на FOXP3 + Treg- клетках и тем самым ингибировать LAP и TGF-β. Блокирование пути IL-6 может повысить оральную толерантность у мышей (76).Избыточный уровень IL-4 также подавлял индукцию аллерген-специфичных Treg-клеток и вызывал воспаление кишечника на модели мышей (77).

Как упоминалось ранее, CD103 + DC продуцируют ретиноевую кислоту, которая способна усиливать продукцию TGF-β и индуцировать FOXP3 + Treg клетки (48). Кроме того, ретиноевая кислота, продуцируемая DC, индуцирует экспрессию рецепторов α4β7 и CCR9 на Т-клетках. Эти рецепторы отвечают за возвращение Т-клеток в кишечник (78). Это было продемонстрировано Hadis et al. что возвращение в кишечник и экспансия Treg-клеток в собственной пластинке оболочки необходимы для достижения оральной толерантности (46).Кроме того, было показано, что нахождение Treg-клеток, продуцирующих IL-10, важно для оральной толерантности (79, 80).

Помимо функционирования Treg-клеток, истощение T-клеток и анергия также могут способствовать оральной толерантности. Во время десенсибилизации высоких доз перорального аллергена при аллергии на коровье молоко наблюдалось снижение антиген-специфических Т-клеток (81). Кроме того, после того, как было обнаружено, что во время иммунотерапии арахисом аллерген-специфические CD4 + Т-клетки могут сдвигаться в сторону анергического фенотипа Th3 (82).

B Регулирующие элементы

Обычно считается, что

B-клетки, которые могут дифференцироваться в плазматические клетки, секретирующие антитела, обеспечивают иммунный ответ путем выработки антиген-специфических антител и помогают индуцировать оптимальную активацию CD4 + T-клеток (83).Иммуносупрессивные клетки Breg играют роль в регуляции иммунных ответов, подавляя эффекторные Т-клетки за счет продукции супрессорных цитокинов (IL-10, TGF-β и IL-35) (84). Однако роль Breg-клеток в оральной толерантности остается неясной.

Breg-клетки смягчают иммунный ответ при инфекции, аллергическом воспалении и толерантности, преимущественно через IL-10 (85). Ван де Вин и др. обнаружили, что индуцибельные IL-10-секретирующие B-регуляторные (Br1) клетки способствуют толерантности к периферическим аллергенам у пчеловодов.У пациентов с аллергией на пчелиный яд, получающих АИТ, наблюдалось увеличение количества В-клеток, продуцирующих ИЛ-10, специфических для пчелиного яда. Кроме того, клетки Br1 продуцируют IgG4, когда они переключаются на плазматические клетки, которые представляют собой невоспалительный изотип иммуноглобулина, который предотвращает опосредованную IgE дегрануляцию тучных клеток и базофилов (86). Аллерген-специфический IgG4 может участвовать в повышении иммунной толерантности при OIT. Santos et al. продемонстрировали, что соотношение арахисоспецифического IgG4 к арахисовому IgE было выше у толерантных пациентов по сравнению с пациентами с аллергией на арахис (87).Существенный механизм индукции толерантности через В-клетки, продуцирующие ИЛ-10, исследовали с В-клетками, сверхэкспрессирующими ИЛ-10. Было обнаружено, что B-клетки, сверхэкспрессирующие IL-10, подавляют созревание дендритных клеток, пролиферацию эффекторных Т-клеток и продукцию IgE. Кроме того, В-клетки, сверхэкспрессирующие IL-10, продуцировали противовоспалительный антагонист рецептора IL-1 и фактор роста эндотелия сосудов и имели более низкую продукцию провоспалительных цитокинов (88). Врожденные лимфоидные клетки человека 3 типа (ILC3) поддерживают поддержание толерантности слизистой оболочки.Недавнее исследование показало, что человеческие CD40L + ILC3 обеспечивают врожденную помощь B-клеткам и влияют на врожденный иммунорегуляторный механизм за счет индукции дифференцировки незрелых трансляционных Breg-клеток, которая происходит в небных миндалинах in vivo (89).

IL-10-продуцирующие CD5 + Breg-клетки в мезентериальных лимфатических узлах играют роль в регуляции IgE-опосредованной анафилаксии после заражения аллергенами коровьего молока на мышиной модели (90). После пероральной иммунотерапии у пациентов с аллергией на арахис уровень B-клеток, специфичных для арахиса, увеличивался (91, 92).Недавнее исследование показало, что B-клетки, продуцирующие IL-10, способны индуцировать и поддерживать Treg-клетки при ревматоидном артрите (93). Подавление IL-4 и усиление выработки IL-10 приводит к увеличению IgG4 и снижению уровней IgE. Известно, что IL-10 способствует переключению изотипа тяжелой цепи иммуноглобулина на IgG4, тогда как IL-4 вызывает переключение на IgE (94). Кроме того, IgA слизистой оболочки подавляет захват антигена эпителием и может защитить от пищевой аллергии (95). Предлагаемые механизмы пищевой толерантности показаны на рисунке 2.

Рисунок 2 . Механизмы иммунной толерантности к пищевым аллергенам. Индукция пищевой толерантности происходит в кишечнике, когда иммунные клетки сталкиваются с пищевыми антигенами. В захват антигена вовлечены несколько типов клеток: бокаловидные клетки, клетки микроскладок (M), эпителиальные клетки кишечника, макрофаги CX3CR1 + (MØ) и дендритные клетки CX3CR1 +. CX3CR1 + DC и CX3CR1 + MØ способны расширять дендриты для захвата антигенов на апикальном слое эпителия в просвете кишечника.Антигены, захваченные CX3CR1 + M0 и бокаловидные клетки, переносятся на DC CD103 + CX3CR1 -, которые впоследствии мигрируют в дренирующий лимфатический узел зависимым от CCR7 образом. Продукция ретиноевой кислоты и TGF-β способствует дифференцировке наивных Т-клеток в регуляторные Т-клетки (Treg). Зависимая от ретиноидной кислоты индукция экспрессии интегрина α4β7 на Tregs отвечает за хоминг Т-клеток в собственную пластинку. Tregs (Foxp3 + ) и клетки Th4 подавляют Th3-зависимое аллергическое воспаление и дегрануляцию тучных клеток за счет продукции IL-10 и TGF-β.Подавление Th3-ответов также затрагивает регуляторные B-клетки (Breg), которые способствуют пищевой толерантности, продуцируя IgG4.

Микробиом кишечника

Микробиом кишечника все чаще признается в качестве основного фактора, опосредующего здоровье и болезни (96, 97). Существует несколько исследований, описывающих взаимосвязь между микробиотой желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и кожными аллергическими заболеваниями (98–102). Кроме того, было показано, что микробиом связан с пероральной толерантностью (103–105).Микробиом человека способен индуцировать Treg-клетки, которые подавляют ответы, производные Th3.

Некоторые штаммы бактерий, такие как Bifidobacterium longum 35624, Clostridia и Bacteroides fragilis , могут индуцировать Treg-клетки кишечника, которые способны подавлять пищевую аллергию и колит (106, 107). Активация рецептора распознавания образов на ДК является потенциальным механизмом, с помощью которого кишечные микробы (Lactobacillus rhamnosus JB-1) могут способствовать дифференцировке Treg-клеток (108).Исследование, проведенное Национальным институтом здравоохранения в рамках проекта «Микробиом человека», выявило 14 важных бактериальных штаммов путем секвенирования и аналитической обработки 380 полногеномных образцов из дробовика (109). Кроме того, был секвенирован ген 16S рДНК для характеристики бактериального состава полости рта в образцах слюны здоровых и аллергических детей в возрасте до 7 лет. Результат подтвердил, что ранние изменения микробного состава полости рта, по-видимому, влияют на созревание иммунной системы и развитие аллергии (110, 111).

Потенциальная роль микробиома кишечника в пищевой аллергии была изучена на моделях мышей.Родригес и др. продемонстрировали, что кишечная колонизация Staphylococcus защищает от оральной сенсибилизации и аллергической реакции на мышиной модели. Это было первое исследование, в котором описывалась взаимосвязь между изменениями в субдоминантной микробиоте и тяжестью пищевой аллергии (112). Другое исследование показало, что аллерген-сенсибилизированные (Il4ra F709 ) мыши имели другой микробный состав по сравнению с мышами дикого типа с повышенной численностью различных бактериальных семейств, включая Lachnospiraceae, Lactobacillaceae, Rikenellaceae и Porphyromonadaceae.Этот другой микробный состав увеличивал OVA-специфические ответы и анафилаксию при восстановлении у мышей дикого типа, свободных от микробов, что указывает на то, что микробный состав играет роль в пищевой аллергии (113).

Rivas et al. продемонстрировали, что у восприимчивых к заболеванию мышей (Il4ra F709 ) с усиленной передачей сигналов рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) обнаружено STAT6-зависимое нарушение генерации и функции аллерген-специфичных Treg-клеток слизистой оболочки. Их исследование показало, что Treg-клетки не смогли подавить активацию и размножение тучных клеток (114).Эти Treg-клетки были перепрограммированы в Th3-подобные клетки и участвовали в развитии пищевой аллергии (115). Другое исследование определило, что микробиота регулирует ответы Th3 посредством индукции клеток RORγt Treg и клеток Th27 (116).

Более того, бактериальные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и биогенные амины, продуцируемые в кишечнике человека, играют роль в иммунорегулирующей активности хозяина (117, 118). SCFA способны усиливать регуляторную активность дендритных клеток, что приводит к индукции Treg-клеток и Т-клеток, секретирующих IL-10 (119).SCFA могут вырабатываться бактериями после переваривания пищевых волокон. Было показано, что младенцы с диетой, состоящей из большого количества фруктов и овощей, связаны с меньшим количеством пищевой аллергии к возрасту 2 лет, что может быть связано с повышенным потреблением пищевых волокон (120). На мышах было показано, что дефицит пищевых волокон увеличивает восприимчивость к аллергическому воспалению дыхательных путей, вызванному OVA (121). Кроме того, было показано, что потребление полиненасыщенных жирных кислот может увеличивать продукцию SCFA бактериями (122), а потребление полиненасыщенных жирных кислот с пищей было обратно пропорционально атопии в детстве (123).

Секреция биогенных аминов, таких как гистамин, оказывает обширное влияние на многие типы иммунных клеток (124, 125). Уровни гистамина повышены у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, воспалительными заболеваниями кишечника и у взрослых пациентов с астмой (126, 127).

Пищевая аллергия может быть связана с изменениями воздействия микробов в раннем возрасте, которые влияют на состав микробиоты хозяина, изменяют развитие иммунитета хозяина и вызывают патогенные иммунные ответы на пищевые аллергены (96).Как именно микробиом влияет на пищевую аллергию, требует дальнейшего изучения.

Заключение

Утрата пероральной толерантности может привести к развитию пищевой аллергии у детей и взрослых. Однако развитие пищевой аллергии с точки зрения молекулярных и клеточных механизмов еще не продемонстрировано. Индукция или потеря оральной толерантности, вероятно, модулируется комбинацией DC, Treg-клеток, Breg-клеток и микробиома. DC способны индуцировать Treg-клетки, которые продуцируют противовоспалительные цитокины и способны подавлять эффекторные T-клетки.Кроме того, клетки Breg также могут продуцировать противовоспалительные цитокины и могут продуцировать IgG4, который является изотипом противовоспалительного Ig. До сих пор пищевая аллергия в основном лечилась путем строгого избегания пищевых аллергенов и лечилась только с помощью иммунотерапии. Как именно работает иммунотерапия, не совсем понятно. Следовательно, необходимо более четко идентифицировать лежащие в основе механизмы индукции и потери пероральной толерантности, чтобы можно было разработать новые терапевтические методы лечения.

Авторские взносы

Рукопись подготовили

PS, KJ, AG, WvdV и MA.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Лаборатории авторов поддерживаются грантом Швейцарского национального научного фонда № 320030–159870, 310030_179428 и Центром астмы и аллергии Шона Паркера Стэнфордского университета США.

Сокращения

Breg, регуляторная В-клетка; DC, дендритная клетка; GAP, пассажи антигена, ассоциированные с бокаловидными клетками; LAP, пептид, активируемый с задержкой; OIT, пероральная иммунотерапия; OVA, овальбумин; SCFA, жирные кислоты с короткой цепью; Treg, регуляторные Т-клетки.

Список литературы

3. Бойс Дж. А., Ассаад А., Беркс А. В., Джонс С. М., Сэмпсон Н. А., Вуд Р. А. и др. Рекомендации по диагностике и лечению пищевой аллергии в США: краткое изложение отчета экспертной группы, спонсируемой NIAID. J Allergy Clin Immunol. (2010) 126: 1105–18. DOI: 10.1016 / j.jaci.2010.10.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Пайно Г.Б., Фернандес-Ривас М., Арази С., Робертс Г., Акдис К.А., Альваро-Лозано М. и др.Рекомендации EAACI по иммунотерапии аллергенами: IgE-опосредованная пищевая аллергия. Аллергия (2018) 73: 799–815. DOI: 10.1111 / all.13319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Буте Дж. Дж., Брум С. Б., Маркус Дж., Микульчик С., Викери Б. Разработка ориентированной на пациента программы исследования пищевой аллергии: модель для действий. Аллергия (2018) 73: 1551–3. DOI: 10.1111 / all.13452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Лёдруп Карлсен К.С., Ребиндер Е.М., Скьервен Х.О., Карлсен М.Х., Фатнес Т.А., Фугелли П. и др. Профилактика атопического дерматита и аллергии у детей - исследование PreventADALL. Аллергия (2018) 73: 2063–70. DOI: 10.1111 / all.13468

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Нвару Б.И., Хикштейн Л., Панесар С.С., Мураро А., Верфель Т., Кардона В. и др. Эпидемиология пищевой аллергии в Европе: систематический обзор и метаанализ. Аллергия (2014) 69: 62–75.DOI: 10.1111 / all.12305

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Прескотт С.Л., Паванкар Р., Аллен К.Дж., Кэмпбелл Д.Е., Синн Дж.К.Х., Фиокки А. и др. Глобальное исследование изменения моделей бремени пищевой аллергии у детей. World Allergy Organ J. (2013) 6:18. DOI: 10.1186 / 1939-4551-6-21

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Коплин Дж. Дж., Миллс Е. Н., Аллен К. Дж. Эпидемиология пищевой аллергии и пищевой анафилаксии: действительно ли существует эпидемия в западном мире? Curr Opin Allergy Clin Immunol. (2015) 15: 409–16. DOI: 10.1097 / ACI.0000000000000196

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Гупта Р.С., Спрингстон Е.Е., Уорриер М.Р., Смит Б., Кумар Р., Понграчич Дж. И др. Распространенность, тяжесть и распространение пищевой аллергии у детей в США. Педиатрия (2011) 128: e9–17. DOI: 10.1542 / peds.2011-0204

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Соллер Л., Бен-Шошан М., Харрингтон Д. В., Фрагапан Дж., Джозеф Л., Сен-Пьер И. и др.Общая распространенность пищевой аллергии по самооценке в Канаде. J Allergy Clin Immunol. (2012) 130: 986–8. DOI: 10.1016 / j.jaci.2012.06.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Мураро А., Леманске Р.Ф., Кастельс М., Торрес М.Дж., Хан Д., Саймон Х.Ю. и др. Точная медицина при аллергических заболеваниях - пищевой аллергии, лекарственной аллергии и анафилаксии - ПРАКТИЧЕСКИЙ документ Европейской академии аллергии и клинической иммунологии и Американской академии аллергии, астмы и иммунологии. Аллергия (2017) 72: 1006–21. DOI: 10.1111 / all.13132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Петтерссон М.Э., Коппельман Г.Х., Флокстра-де-Блок BMJ, Коллен Б.Дж., Дюбуа А.Е. Прогнозирование выраженности аллергических реакций на продукты. Аллергия (2018) 73: 1532–40. DOI: 10.1111 / all.13423

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Пали-Шёлль I, Де Люсия М., Джексон Х., Янда Дж., Мюллер Р.С., Йенсен-Яролим Э.Сравнение пищевой аллергии немедленного типа у людей и домашних животных, выявление неудовлетворенных потребностей. Аллергия (2017) 72: 1643–56. DOI: 10.1111 / all.13179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Bøgh KL, Madsen CB. Пищевые аллергены: есть ли корреляция между устойчивостью к пищеварению и аллергенностью? Crit Rev Food Sci Nutr. (2016) 56: 1545–67. DOI: 10.1080 / 10408398.2013.779569

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Бейер К., Морроу Э., Ли XM, Бардина Л., Бэннон Г.А., Буркс А.В. и др. Влияние способов приготовления на аллергенность арахиса. J Allergy Clin Immunol. (2001) 107: 1077–81. DOI: 10.1067 / mai.2001.115480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Клод М., Бушо Дж., Лупи Р., Кастан Л., Транке О, Денери-Папини С. и др. Как агрегирование белков может снизить аллергенность: сравнение овальбуминов, нагретых в противоположных электростатических условиях. J Agric Food Chem. (2017) 65: 3693–701. DOI: 10.1021 / acs.jafc.7b00676

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Кальвани М., Арази С., Бьянки А., Каимми Д., Куомо Б., Донди А. и др. Можно ли диагностировать аллергию на сырые, жареные и запеченные яйца у детей с помощью пороговых значений? Систематический обзор. Pediatr Allergy Immunol. (2015) 26: 509–21. DOI: 10.1111 / pai.12432

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Remington BC, Westerhout J, Campbell DE, Turner PJ.Минимальное влияние интенсивного нагревания куриного яйца и коровьего молока в пищевой матрице на пороговые кривые распределения дозы. Аллергия (2017) 72: 1816–9. DOI: 10.1111 / all.13198

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Пердейк О., ван Сплантер М., Савелкул Х.Ф.Дж., Бругман С., ван Нирвен Р.Дж. Коровье молоко и иммунная функция дыхательных путей: потенциальные механизмы. Front Immunol. (2018) 9: 143. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00143

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Бартузи З., Коко Р.Р., Мураро А., Новак-Вегжин А. Вклад молекулярного анализа аллергенов в диагностику аллергии на молоко. Curr Allergy Asthma Rep.9 (2017) 17:46. DOI: 10.1007 / s11882-017-0716-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Каубет Дж. К., Лин Дж., Аренс Б., Хименес Дж., Бардина Л., Ниггеманн Б. и др. Развитие естественной толерантности у детей с аллергией на коровье молоко: связывание эпитопов IgE и IgG4. Аллергия (2017) 72: 1677–85. DOI: 10.1111 / все 13167

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Блум К.А., Хуанг Ф.Р., Бенчаритивонг Р., Бардина Л., Росс А., Сэмпсон Х.А. и др. Влияние термической обработки на аллергенность белков молока и яиц. Pediatr Allergy Immunol. (2014) 25: 740–6. DOI: 10.1111 / pai.12283

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Абрамович Дж. Б., Лопата А. Л., О'Хехир Р. Э., Роллан Дж. М.. Влияние термической обработки на Т-клеточную реактивность аллергенов моллюсков - несоответствие реактивности IgE. PLoS ONE (2017) 12: e0173549. DOI: 10.1371 / journal.pone.0173549

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Dubois AEJ, Turner PJ, Hourihane J, Ballmer-Weber B., Beyer K, Chan CH, et al. Как доза влияет на тяжесть пищевых аллергических реакций и может ли это улучшить оценку риска для аллергенных пищевых продуктов?: Доклад экспертной группы и семинара рабочей группы ILSI Europe по пищевой аллергии. Аллергия (2018) 73: 1383–92. DOI: 10.1111 / все 13405

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Чинтраджа Р.С., Эрнандес Д.Д., Бойд С.Д., Галли С.Дж., Надо К.С.. Молекулярные и клеточные механизмы пищевой аллергии и пищевой толерантности. J Allergy Clin Immunol. (2016) 137: 984–97. DOI: 10.1016 / j.jaci.2016.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Ларсен Л.Ф., Джуэл-Берг Н., Хансен К.С., Клэр Миллс Е.Н., ван Ри Р., Поулсен Л.К. и др. Сравнительное исследование теста активации базофилов, анализа высвобождения гистамина и анализа высвобождения гистамина с пассивной сенсибилизацией в диагностике аллергии на арахис. Аллергия (2018) 73: 137–44. DOI: 10.1111 / all.13243

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Вольпичелла М., Леони С., Фаницца И., Дистасо М., Леони Г., Фариоли Л. и др. Характеристика хитиназы-А кукурузы, жесткой аллергенной молекулы. Аллергия (2017) 72: 1423–9. DOI: 10.1111 / all.13164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Милику К., Робертсон Б., Шарма А. К., Суббарао П., Беккер А. Б., Мандхан П. Дж. И др.Профили олигосахаридов грудного молока и пищевая сенсибилизация среди младенцев в исследовании CHILD Study. Аллергия (2018) 73: 2070–3. DOI: 10.1111 / all.13476

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Палладино С., Нарц М.С., Бублин М., Шрайнер М., Гуменюк П., Гшвандтнер М. и др. Липиды арахиса обладают потенциальной адъювантностью, вызывая провоспалительную реакцию в кератиноцитах человека. Аллергия (2018) 73: 1746–9. DOI: 10.1111 / all.13475

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Сузуки Х., Секин С., Катаока К., Паскуаль Д. В., Маддалони М., Кобаяши Р. и др. Нацеливание на овальбумин-белок сигма-1 М-клеток способствует оральной толерантности за счет снижения антиген-специфических CD4 + Т-клеток. Гастроэнтерология (2008) 135: 917–25. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.05.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. McDole JR, Wheeler LW, McDonald KG, Wang B., Konjufca V, Knoop KA, et al. Бокаловидные клетки доставляют люминальный антиген к дендриту CD103 +

.

Роль Treg-клеток

Иммунная система регулирует себя, чтобы установить соответствующий иммунный ответ на потенциально вредные патогены, при этом неся безвредные антигены окружающей среды и аутоантигены. Центральную роль в этом балансе играют регуляторные Т-клетки (Treg) посредством различных способов действия. Посредством механизмов секреции молекул и межклеточного контакта Treg могут обладать способностью модулировать эффекторные Т-клетки и подавлять действие провоспалительных цитокинов в широком диапазоне типов клеток.В результате нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов было названо основной причиной развития аллергических заболеваний - основной проблемы общественного здравоохранения в промышленно развитых странах, оказывающей большое социально-экономическое воздействие. Эта распространенность и влияние вызвали международный интерес к улучшению диагностики и терапии аллергии. Кроме того, исследования были направлены на то, чтобы лучше понять молекулярные механизмы, лежащие в основе этого вида заболевания, чтобы лучше лечить. В этом отношении роль Treg-клеток является одной из наиболее многообещающих областей исследований, в основном из-за их потенциального использования в качестве новых иммунотерапевтических подходов.Следовательно, цель этого обзора - обновить существующие знания о роли Treg в этой патологии, углубив их значение в аллерген-специфической терапии (AIT).

1. Введение: текущие знания о Treg-клетках

Иммунная система (IS) требует жесткого контроля для защиты организма от чрезмерных стимулирующих сигналов, вызываемых безвредными антигенами, такими как аутоантигены и вещества окружающей среды. В зависимости от природы антигена дисбаланс регуляторных механизмов ИИ может приводить к аутоиммунным нарушениям или аллергическим заболеваниям у генетически предрасположенных лиц [1, 2].

Индукция состояния толерантности в периферических Т-клетках представляет собой ключевой шаг в здоровых иммунных ответах на антигены. Первая гипотеза, объясняющая нарушение этой толерантности, была основана на дихотомии между Th2 и Th3 лимфоцитами. Спустя годы гипотеза гигиены предположила, что отсутствие контакта с инфекционными агентами и паразитами в раннем детстве может увеличить риск восприимчивости и подавить правильное развитие ИИ [3, 4].

В настоящее время имеется несколько доказательств того, что толерантность периферических Т-клеток участвует в регуляции ИИ.Эта регуляция характеризуется функциональной инактивацией клеток, контактирующих с антигеном, что, в свою очередь, устраняет как пролиферативный ответ, так и секрецию цитокинов. Несколько подтипов Т-клеток с иммуносупрессивной функцией были широко изучены, и они получили общее название регуляторных Т-клеток (Treg) [5, 6]. Tregs подавляют воспаление за счет активации иммунодепрессивных молекул и ингибирования перемещения клеток в ткань.

Многочисленные исследования выявили, что Treg являются важными иммунорегуляторами при многих воспалительных и аутоиммунных состояниях, включая астму, множественный эсклероз и диабет I типа [7].Кроме того, Treg являются фенотипическими и функционально специализированными в соответствии с локализацией ткани, болезненным состоянием, активацией и статусом дифференцировки [8–11] и способны играть разные роли в заболевании и здоровье [12, 13]. По этим причинам Treg были тщательно изучены и рассматривались как многообещающий потенциальный терапевтический инструмент при различных типах заболеваний [14, 15].

Хотя в этом обзоре основное внимание уделяется функции Tregs, важно помнить, что эти ячейки не работают изолированно.Фактически, существует сложная система регуляторных Т-клеток, которая включает несколько популяций иммунодепрессивных клеток, таких как супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), регуляторные B-клетки (Breg), регуляторные Т-клетки γδ ( γδ - Τ regs) и иммуносупрессивные плазматические клетки (ISPC), регуляторная подгруппа ILC (врожденные лимфоидные клетки) и т. д. со связанными функциями, которые работают вместе [14].

1.1. Типы Treg-клеток

Описаны различные типы Treg [6].Их можно разделить на две основные категории в соответствии с их происхождением: природные Treg-клетки тимического происхождения, которые опосредуют толерантность к аутоантигенам, и периферические или индуцированные Treg-клетки, полученные из пула наивных обычных CD4 + Т-клеток после воздействия. к антигенам и в присутствии TGF- β [16] и регулируют ответ на чужеродные антигены [17]. Оба эти подмножества Treg играют ключевую роль в поддержании периферической толерантности, но из-за неперекрывающихся репертуаров Т-клеточных рецепторов (TCR) их действие направлено на разные антигены.Хотя в настоящее время не существует эксклюзивных маркеров для Tregs, оба типа экспрессируют FOXP3, член семейства транскрипторных факторов forkhead или winged helix. В самом деле, FOXP3 был предложен в качестве главного переключателя для развития и функционирования Treg у мышей и людей [18–21]. FOXP3 контролирует несколько клеточных линий и развивает дифференцировку CD4 + CD25 + FOXP3 + Tregs, наиболее физиологически значимого подтипа этих клеток [22].

Хотя наиболее широко изученными регуляторными Т-клетками являются клетки с FOXP3, существуют также популяции Treg, которые не экспрессируют FOXP3.К ним относятся три основных типа Т-клеток: клетки Tr1, популяция, активированная на периферии после антигенной стимуляции в присутствии IL-10, и которые экспрессируют поверхностные маркеры LAG-3 (ген 3 активации лимфоцитов) и CD49b перед лицом отсутствие экспрессии FOXP3 и CD25; Клетки Th4, которые также дифференцируются на периферии, и эти Tregs опосредуют клеточное подавление, секретируя цитокин TGF- β ; и, наконец, CD8 + Tregs [23], описанные как антигенспецифические Т-клетки памяти со свойствами Treg, которые могут регулировать иммунный ответ посредством продукции IL-10, TGF- β 1 и IFN γ , хотя точные механизмы, лежащие в основе этого подавления, все еще в значительной степени неизвестны.

1.2. Центральная роль FOXP3

Актуальность FOXP3 для людей была признана после открытия его причастности к X-сцепленной иммунной дисрегуляции, синдрому полиэндокринопатии (IPEX). IPEX характеризуется высокой частотой аутоиммунных и аллергических заболеваний, включая сахарный диабет с ранним началом и другие эндокринопатии, энтеропатии и заболевания, вызванные тяжелым аллергическим воспалением, таким как экзема, пищевая аллергия и воспаление, опосредованное эозинофилами [22, 24].У пациентов с этой патологией наблюдаются мутации в FOXP3 с низким уровнем циркулирующих Treg. Действительно, было продемонстрировано, что некоторые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене FOXP3 связаны с более высокой предрасположенностью к развитию аллергии [25, 26] и других иммунных заболеваний [27, 28]. Учитывая важность FOXP3 в контроле иммунного ответа, факторы, которые, в свою очередь, контролируют экспрессию FOXP3 , стали предметом интереса. Фактически, периферические Treg, как известно, менее стабильны, чем nTreg, и при различных воспалительных условиях могут терять экспрессию FOXP3 (ex-Treg) и принимать различные фенотипы, подобные Т-клеткам-помощникам.Эпигенетические модификации, которые могут нацеливаться на гистоны (за счет ацетилирования) или непосредственно ДНК (за счет метилирования мотивов CpG в некодирующих областях в локусе FOXP3 ), могут регулировать профиль экспрессии генов [24, 29]. Одним из объяснений отсутствия стабильности pTregs был статус метилирования консервативной некодирующей области 2 (CNS2) гена Foxp3 . Этот локус, который действует для поддержания идентичности клонов Treg при воспалительных условиях, как известно, стабильно гипометилирован в nTreg, тогда как он не полностью деметилирован в pTregs [30].

В дополнение к контролю транскрипции гена Foxp3 , стабильность экспрессии FOXP3 также определяется на посттранскрипционном уровне. Напр., Treg реагируют на стрессовые сигналы, вызываемые провоспалительными цитокинами и липополисахаридами, расщеплением белка FOXP3 с последующим приобретением фенотипа, подобного Т-эффекторным клеткам [31–33].

1.3. Механизмы, участвующие в модуляции клеток FOXP3 и Treg

Принимая во внимание клиническую значимость этого гена, выяснение основных механизмов, участвующих в регуляции экспрессии FOXP3 и функции Treg, может быть очень полезным в усилиях по контролю нарушений иммунной дисрегуляции и в понимании физиологической роли этой нестабильности Treg для здоровья и болезней.Таким образом, в последние годы было опубликовано все больше исследований, описывающих различные молекулярные механизмы, связанные с нестабильностью FOXP3, с целью определения экспрессии факторов транскрипции и рецепторов, которые позволяют подавляющим функциям Treg действовать при воспалительных и невоспалительных состояниях. Примеры таких исследований включают описание в Tregs положительной обратной связи между USP21 (деубиквитиназа E3), GATA3 (существенный и достаточный фактор транскрипции для поляризации и функции клеточного клона Th3) и FOXP3, чтобы способствовать экспрессии FOXP3 и, таким образом, модулировать активность Treg [34].В этом последнем сообщении предполагается, что после стимуляции TCR FOXP3 активирует транскрипцию USP21. USP21 может действовать как деубиквитиназа GATA3 и стабилизировать GATA3. Этот механизм может способствовать усилению экспрессии GATA3 в Tregs и может быть усилен в FOXP3-зависимом веществе. Исследование также подчеркнуло возможность того, что GATA3 может рекрутировать USP21 в комплекс FOXP3 для предотвращения деградации FOXP3. Эта работа предполагает, что в Tregs, USP21, GATA3 и FOXP3 могут образовывать положительную петлю, чтобы способствовать экспрессии FOXP3 и, таким образом, модулировать активность Treg.Спустя годы [35] было описано, как USP21 стабилизирует белок FOXP3, опосредуя его деубиквитинирование, и контролирует стабильность линии Treg in vivo .

Другим предложенным регулятором был SOCS2, супрессор белков передачи сигналов цитокинов (SOCS), который подавляет развитие клеток Th3 и аллергические иммунные ответы. Он был описан как высоко экспрессируемый в pTregs и необходимый для стабильной экспрессии Foxp3 в этих Treg, in vitr o и in vivo , но не влиял на развитие или функцию nTreg.Интересно, что стабильность pTreg была индуцирована SOCS2, подавляющим передачу сигналов IL-4 [36].

Недавно, MALT1, ядерный фактор- κ B сигнальный медиатор слизистой оболочки лимфоидной ткани лимфомы транслокационный белок 1, был описан как важный новый регулятор nTregs и pTregs [37]. В отчете описывается двойная роль MALT1, указывается, что он имеет решающее значение для развития nTreg и, следовательно, важен для центральной толерантности, а также на периферии, где MALT1 определяет порог дифференцировки наивных Т-клеток в функциональные pTreg.Хотя MALT1 не влиял на супрессивную функцию pTregs, было замечено, что он способен ограничивать дальнейшую индукцию pTreg в местах воспаления путем подавления экспрессии Toll-подобного рецептора (TLR) 2. В связи с этим, влияние сигналов TLR на Tregs довольно спорное, но это, как правило, принято считать, что TLR2, 4 или 5 обязательства может улучшить функцию Treg клеток, выживание и / или пролиферацию [38-41].

Интересно, что было продемонстрировано, что экспрессия Helios (член семейства транскрипционных факторов ikaros) с помощью Tregs является ключом к поддержке их супрессивных функций и фенотипической стабильности во время воспаления [42].

С другой стороны, функции Treg также могут регулироваться эндогенными сигналами опасности или аларминами, которые высвобождаются эпителиальными клетками через слизистую оболочку. Одним из таких сигналов тревоги является интерлейкин- (IL-) 33, цитокин, который высвобождается из эпителиальных и эндотелиальных клеток на поверхности барьера при стрессе или повреждении ткани и который в первую очередь участвует в индукции иммунных ответов Th3-типа. Однако недавно [43] их плейтропная роль была продемонстрирована, поскольку этот цитокин способен опосредовать иммуносупрессию и восстановление тканей за счет активации Treg и содействия поляризации макрофагов M2.

Наконец, еще одним важным модулятором толерантности является микробиота. Было высказано предположение, что микробиота может способствовать развитию толерантных или провоспалительных подтипов клеток. Этот аспект широко изучался в контексте аллергических заболеваний [44, 45]. Выпуск микробиотических продуктов может напрямую взаимодействовать с иммунными клетками и их врожденными рецепторами. Следовательно, проаллергические или протолерантные виды бактерий могут влиять на развитие подтипов Treg и Th3, тем самым увеличивая продукцию IL-10 или IL-4 и IL-13 соответственно.

1.4. Общие механизмы действия Treg

Основная роль всех подмножеств Treg заключается в поддержании целостности организма, избегая чрезмерных иммунных ответов, тем самым сохраняя состояние толерантности к безвредным веществам за счет секреции растворимых факторов и прямого контакта (от клетки к клетке). -ячейка). Было обнаружено, что в супрессивную активность, опосредованную Treg, вовлечены различные молекулы. Основные механизмы действия Treg включают продукцию регуляторных цитокинов, таких как IL-10, IL-35 и TGF- β ; механизмы нарушения метаболизма: CD25, цАМФ, рецептор гистамина 2, рецептор аденозина 2, CD39 и CD73; механизмы с мишенями в DC, такие как цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4 (CTLA-4), программа смерти-1 (PD-1) и механизм цитолиза (гранзимы A и B) [14, 46, 47].

Как подробно описано выше, было описано, как супрессивные функции Treg индуцируются при воспалительных условиях за счет специфической экспрессии рецепторов и факторов транскрипции. Например, экспрессия GATA3 с помощью Tregs запускается активацией TCR и необходима для поддержания экспрессии FOXP3 и обеспечения накопления Treg в воспаленных участках [48]. Экспрессия GATA3 в Tregs, по-видимому, важна для ограничения Treg, продуцирующих эффекторные цитокины в воспаленных тканях [17].

Недавно было также описано, что Tregs секретируют микроРНК, которые могут участвовать в ингибировании T-эффекторных клеток, тем самым открывая новую область интереса в Treg-опосредованных супрессорных механизмах [23].

Подводя итог, хотя сложное функционирование регулирующей сети не очень хорошо известно, Tregs способны поддерживать толерантность с помощью множества механизмов. На рисунке 1 показаны основные роли, предлагаемые для Treg. Эти клетки могут действовать, инициируя адекватный специфический антигенный иммунный ответ, способствуя толерогенным фенотипам ДК и подавляя воспалительные [49].Также было продемонстрировано, что правильная способность ДК вызывать толерогенный ответ зависит от конкретных подгрупп, стадий созревания и нескольких экзогенных сигналов, таких как микробиота, гистамин, аденозин, флавоноиды, метаболиты витамина D3 или ретиноевая кислота [46]. Подавление DCs, по-видимому, опосредуется через CTLA-4 (конститутивно экспрессируется в Tregs как отрицательная костимулирующая молекула, которая необходима для их подавляющих функций), LAG-3 (ген 3 активации лимфоцитов) и LFA-1 (функция лейкоцитов - ассоциированный антиген-1).Tregs также действуют непосредственно на DC, уменьшая поверхностную экспрессию CD80 / CD86 и блокируя аллергенспецифический иммунный ответ Th3-клеток. Кроме того, Tregs могут ингибировать развитие Th: Treg подавляют процесс активации клеток Th3, снижая секрецию воспалительных цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, а также в клетках Th2 путем ингибирования INF. - секреция γ , ответ клеток Th27 (клетки, секретирующие IL-17) и Th32, которые преимущественно продуцируют IL-22 [23]. Было продемонстрировано, что периферически индуцированные Tregs подавляют врожденный лимфоидный ответ группы 2 (ILC-2) и его воспалительные цитокины, IL-5 и IL-13 [23].Кроме того, Treg могут контролировать эффекторные клетки, ингибируя созревание и дегрануляцию базофилов и тучных клеток, тем самым снижая экспрессию Fc ε RI и дегрануляцию посредством взаимодействий OX40-OX40L. Treg также предотвращают проникновение эозинофилов и Т-клеток в поврежденную ткань. Кроме того, Treg могут взаимодействовать с резидентными клетками ткани, предотвращая повреждение и внося вклад в ремоделирование ткани [46]. По этой причине Treg участвуют в уменьшении местного воспаления и способствуют восстановлению поврежденных тканей [50–52].


Tregs также могут модулировать гуморальный иммунный ответ. Эти клетки могут напрямую подавлять прогрессирование антиген-специфических В-клеток, снижая выработку иммуноглобулина (Ig) типа E (IgE) и повышая уровни противовоспалительного иммуноглобулина, такого как IgG4 [53]. Это еще один аргумент в пользу того, что Tregs являются отличными кандидатами для лечения аллергических заболеваний.

2. Аллергический ответ: дисбаланс регуляторных механизмов

Регуляция IS - общий процесс, который позволяет ослабить воспаление.Дефектные иммуносупрессивные механизмы Tregs могут объяснить развитие аллергических реакций. Аллергические заболевания - это очень сложные побочные реакции ИС на различные безвредные вещества. Хотя население постоянно подвергается воздействию широкого спектра аллергенов, не у всех возникает этот вид болезни. Причины, по которым одни люди страдают аллергическими заболеваниями, а другие не совсем ясны. Патофизиология аллергических заболеваний сложна и может зависеть от многих факторов, включая генетическую предрасположенность, а также аспекты микросреды, такие как доза аллергена и путь воздействия.В этом смысле клинические проявления зависят от природы аллергена и пораженной части организма. Наиболее частые симптомы аллергических заболеваний включают аллергический риноконъюнктивит, аллергическую астму, атопический дерматит, пищевую аллергию и анафилаксию [54].

При аллергической реакции IS должен распознавать патогенные стимулы и вызывать сильный иммунный ответ. Сенсибилизация к определенному антигену является необходимым условием: определенные области антигенов, называемые эпитопами, распознаются наивными Т- и В-лимфоцитами.Во-первых, аллергены распознаются и представляются наивным Т-клеткам специфическими антигенами класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC), экспрессируемыми на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Активация Т-клеток вызывает дифференцировку и рост Т-хелперных клеток 2-го типа (Th3). Ключевые цитокины, ответственные за аллергический ответ, включают интерлейкин- (IL-) 4, IL-5 и IL-13, а также врожденные лимфоидные (ILC-2) клетки, которые могут усиливать и поддерживать локальное аллергическое воспаление, вызванное Th3, путем выделения Цитокины Th3, особенно IL-5 и IL-13 [55].Эти IL действуют на B-клетки, способствуя переключению класса иммуноглобулинов (Ig) на Ig типа E (IgE). Аллерген-специфические антитела IgE связываются с высокоаффинными рецепторами IgE (Fc ε RI), экспрессируемыми на тучных клетках и базофилах. Повторное воздействие аллергена вызывает перекрестное связывание Fc ε RI-связанного IgE, стимулируя высвобождение гистамина и других медиаторов, ответственных за непосредственные симптомы аллергического заболевания. Поздняя фаза аллергической реакции наступает через 6–12 часов после воздействия аллергена, когда аллерген-специфические клетки реактивируются и локально размножаются.Эффекторные клетки (т. Е. Тучные клетки, базофилы и, в частности, эозинофилы) высвобождают дополнительные медиаторы воспаления и цитокины, поддерживая провоспалительный ответ. Эта фаза отвечает за симптомы аллергических заболеваний, а постоянное воздействие аллергена вызывает хроническое течение болезни (рис. 2) [1, 56].


В настоящее время распространенность аллергических заболеваний значительно возросла, причем аллергии затрагивают до 25% населения в промышленно развитых странах и представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения с высоким социально-экономическим воздействием [46].Хотя аллергические симптомы часто можно подавить с помощью противовоспалительных препаратов, аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ) остается единственным методом лечения аллергических заболеваний. AIT применяется с 1911 г., о чем впервые сообщили De Martinis et al. [57]. Их анализы доказали, что подкожная инъекция экстракта пыльцы трав модулирует течение болезни, и, что более важно, эти эффекты сохраняются более года после завершения лечения. Метод, использованный двумя исследователями, был принят научным сообществом, что привело к увеличению количества исследований этого типа в последующие годы.В настоящее время АИТ является обычной частью клинической практики при аллергии [57].

3. Индукция периферической толерантности при аллергии с помощью AIT

AIT считается терапевтической вакциной, потому что она использует ИС пациента для установления толерантности к специфическим антигенам, обеспечивая клиническую эффективность с долгосрочным преимуществом. Однако, хотя молекулярные механизмы, участвующие в ответе AIT, были широко изучены, они не выяснены полностью [58-60].

AIT, как полагают, способствует отсутствию провоспалительных сигналов, на которые влияет созревание дендритных клеток (ДК) в толерогенный ответ [61], тем самым вызывая серьезные изменения в субпопуляциях аллерген-специфических Т-клеток: это приводит к подавлению регуляции Th3 ответ со сдвигом в сторону профиля Th2.Также стимулируются аллерген-специфические Т-клетки с регуляторным фенотипом, и их присутствие связано с увеличением супрессивных цитокинов, таких как IL-10 и TGF- β [53, 62–64]. Благодаря этому AIT играет важную роль в изменении изотипов антител. Многие исследования показали снижение аллерген-специфических антител IgE (воспалительный ответ) в сыворотке, связанное с высокими уровнями аллергенспецифических антител IgG4, невоспалительного или защитного иммуноглобулина в контексте аллергической реакции [44].IgG4, секретируемый регуляторными В-клетками [65], может действовать как блокирующее антитело, конкурируя с антигенсвязывающим IgE, присутствующим на поверхности тучных клеток и базофилов, что ограничивает активацию и дегрануляцию [66]. AIT и это стимулирование Treg также подавляют аллергическое воспаление, вызванное тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Привлечение этих клеток к участку воздействия аллергена и их способность высвобождать медиаторы снижены у пролеченных пациентов, что снижает воспалительную реакцию тканей [63].Благодаря этим возможностям АИТ уменьшает аллергические симптомы у значительной части пролеченных лиц и улучшает качество их жизни (рис. 3) [54].


4. Регуляторные цитокины в толерантности к аллергенам и специфической иммунотерапии

Одним из наиболее важных механизмов Treg является секреция некоторых растворимых медиаторов, таких как супрессивные цитокины (IL-10, IL-35 и TGF- β). ). Их важность в толерантности к аллергенам и их модуляция при АИТ широко изучались.

4.1. Цитокин 10 (IL-10)

Этот цитокин образован двумя субъединицами из 178 аминокислот [67, 68]. Он синтезируется и секретируется широким спектром типов клеток, включая Th-клетки, моноциты, макрофаги и дендритные клетки [69, 70].

Его рецептор образован двумя цепями: IL10-R1, экспрессируемый только в клетках-мишенях (T, B, NK-клетки, моноциты, тучные клетки и дендритные клетки), и IL10-R2, экспрессируемый повсеместно. Лиганд-рецептор соединения производит передачу сигналов путем фосфорилирования некоторых белков, которые индуцируют активацию сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3), которые индуцируют экспрессию супрессора передачи сигналов цитокина 3 (SOCS3) и нескольких преапоптотических генов, а также ингибирование продукции провоспалительных цитокинов, таких как TNF- α .

Благодаря этим активациям IL-10 обладает широкими иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Это мощный ингибитор выработки провоспалительных цитокинов и их рецепторов. Он ингибирует несколько молекул, участвующих в презентации антигена, чтобы подавить активацию клеток TCD4 + .

IL-10, продуцируемый Tregs, играет важную роль в защите хозяина от чрезмерных воспалительных реакций на патогены, а также от аутоиммунных заболеваний. Кроме того, его роль в толерогенных и аллергических реакциях широко изучена, и защитная роль, которую он играет в настоящее время, хорошо известна.Было продемонстрировано, что дендритные клетки респираторной системы здоровых людей экспрессируют более высокие уровни IL-10, чем пациенты с аллергией (с ринитом и астмой) [71, 72]. IL-10 модулирует активность множества клеток, участвующих в аллергических заболеваниях, тучных клеток, клеток Th3 и эозинофилов. Несколько исследователей показали, что Treg-специфическая делеция IL-10 способствует аллергическому воспалению [73], предполагая, что производный Treg IL-10 играет «привилегированную», неизбыточную роль в индукции иммунной толерантности при аллергическом воспалении дыхательных путей.Высокий уровень аллергенов, таких как кошачьи аллергены, индуцирует выработку IL-10 клетками Tr1, связанную с секрецией IgG4, и облегчением клинических симптомов [74]. Кроме того, воздействие высоких доз пчелиного яда на пчеловодов продемонстрировало естественный механизм иммунной толерантности из-за экспансии клеток Tr1, секретирующих IL-10 [75]. Более того, многочисленные клинические испытания показали, что специфические методы лечения аллергии повышают уровень IL-10 [76–78].

4.2. Фактор роста опухоли - β (TGF- β )

TGF- β является членом сложного суперсемейства, наиболее изученным членом которого является TGF- β 1 [79, 80].

TGF- β - плейотропный цитокин, необходимый для поддержания периферической толерантности. TGF- β регулирует гомеостаз лимфоцитов путем ингибирования клеточных ответов Th3 и Th2, а также превращения наивных Т-клеток в периферические регуляторные Т-клетки путем стимуляции экспрессии FOXP3 в паракринной петле обратной связи, которая способствует генерации CD4 + CD25 + Tregs, способные подавлять аллергические заболевания дыхательных путей [81–83].

TGF- β также ингибирует пролиферацию и функцию макрофагов, ингибирует секрецию антител В-клетками, а также блокирует экспрессию Fc ε RI в тучных клетках.В поврежденных тканях TGF- β регулирует воспалительную реакцию дыхательных путей, вызывая фиброз [84].

4.3. Цитокин 35 (IL-35)

Il-35 - недавно обнаруженный член семейства IL-12. Это гетеродимер, состоящий из субъединицы IL-12 (p35, IL-12 α ) и гена 3, индуцированного вирусом Эпштейна-Барра (EBI3) [85]. В то время как другие члены семейства IL-12 (IL-13, IL-23 и IL-27) считаются провоспалительными цитокинами, IL-35 секретируется Treg и был идентифицирован как противовоспалительный и супрессивный цитокин [8, 22] индуцируемым образом [86].

Tregs, дефицитные по Ebi3 или IL-12p35, являются функционально дефектными in vitro и in vivo [17]. Несколько результатов подтверждают важность этих Treg при некоторых респираторных заболеваниях. Недавние открытия предполагают, что экспрессия IL-35 аномальна при астме и играет важную роль в патогенезе аллергических заболеваний [87]. Также было продемонстрировано, что у людей с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) наблюдается низкий уровень этого цитокина, а после сублингвальной иммунотерапии уровни IL35 в сыворотке повышаются, что связано с улучшением клинических симптомов.

5. МикроРНК как новый механизм подавления Treg

МикроРНК - это короткие некодирующие молекулы РНК, которые стали важными регуляторами иммунного ответа. МикроРНК играют фундаментальную роль в развитии и функционировании Treg. miR-155, miR-15b / 16, miR-24 и miR-29a были описаны как важные игроки в дифференцировке и поддержании Treg [23, 88].

Кроме того, этот механизм межклеточной коммуникации, опосредованный экзосомами, может подавлять действие эффекторных Т-клеток.В частности, Tregs высвобождают Let7d в клетки Th2, регулирующие ответ Th2 [89], и miR-21, контролирующие воспаление Th3. Следовательно, Tregs способны захватывать и доставлять различные miRNA и другие вещества в разные клетки в разное время, в зависимости от конкретной ситуации, чтобы контролировать функцию Treg и статус развития [90].

6. Выводы и перспективы на будущее

Иммунная система требует правильного функционирования и тонкого баланса, который контролируется развитием и поддержанием сложной сети регуляторных механизмов, в которых регуляторные клетки играют важную роль.Получив более полное понимание гетерогенности популяций Treg и соответствующей системы подавляющей функции при воспалительных состояниях, мы сможем разработать новые терапевтические подходы для подавления этого вида заболеваний. По этой причине мы рассмотрели общие механизмы Treg и иммунологические механизмы, участвующие в аллергии и толерантности к аллергенам, где Treg могут действовать как ядро ​​в обеспечении здоровых иммунных ответов на аллергены. Tregs способны подавлять обычные Т-клетки, APC и В-клетки за счет секреции молекул и механизмов межклеточного контакта.

Восстановление правильного ответа иммунной толерантности при воспалительных заболеваниях, таких как аллергия, является привлекательной целью для иммунотерапии, и Treg могут сыграть главную роль в этом стремлении в качестве новых терапевтических инструментов. Однако одним важным аспектом, который следует тщательно изучить, является репрограммирование Th Treg при аллергических заболеваниях. В настоящее время при аллергических заболеваниях появляется динамический взгляд на Treg, при котором они рассматриваются как играющие центральную и определяющую роль не только в индукции толерантности, но также, когда они дестабилизированы и перепрограммированы, в опосредовании патогенеза, тяжести и хронизации заболевания [44]. .Новые данные о путях и механизмах, задействованных в этом отношении, могут предоставить уникальные инструменты для контроля функции Treg при лечении аллергических заболеваний.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана исследовательским грантом PI17 / 01682, софинансируемым FEDER, CIBERES ISCIII, 0013 и RETIC (RD09 / 0076/00101) от Fondo de Investigación Sanitaria ( Ministerio de Sanidad , Испания).D. Calzada был поддержан контрактом с Comunidad de Madrid (PEJD-2016 / BMD-2682, Sistema de GarantíaJuvenil ), а L. Cremades-Jimeno был поддержан контрактом с MINECO (PEJ-2014-A- 31609, Sistema de GarantíaJuvenil ), оба софинансируются Fondo Social Europeo (FSE) и Iniciativa de EmpleoJuvenil (YEI). С. Баос был поддержан фондом Fundación Conchita Rábago . Авторы также благодарны Оливеру Шоу за исправление рукописи с учетом английского использования и стиля.

.

Что такое аллергия? Симптомы, причины, диагностика, лечение и профилактика

Аллергены обычно представляют собой безвредные вещества, которые вызывают иммунный ответ и вызывают реакцию у людей, страдающих аллергией. Аллергическая реакция возникает, если человек вдыхает, прикасается, глотает, делает инъекцию или каким-то образом контактирует с аллергеном. Аллергические реакции могут быть легкими, тяжелыми или даже опасными для жизни.

Обычно иммунная система защищает организм от вредных веществ, таких как вирусы или бактерии.Если у вас аллергия, «ваше тело реагирует на аллергены, как если бы они были захватчиками», - объясняет Клиффорд Бассетт, доктор медицины, доцент кафедры здравоохранения Нью-Йоркского университета Langone Health в Нью-Йорке и автор книги The New Allergy Solution . «Ваше тело преувеличивает иммунный ответ. Это то, что вызывает высвобождение гистамина и другие вещи, вызывающие аллергию ».

Гистамин действует как нейротрансмиттер, отправляя сообщения между клетками. Он играет ключевую роль во многих различных физиологических функциях, таких как приказ вашему желудку вырабатывать кислоту для переваривания пищи или помощь в регулировании цикла сна и бодрствования.(5)

Когда ваша иммунная система реагирует на аллерген, она вырабатывает антитело, называемое иммуноглобулином E (IgE). Производство IgE - это часть попытки вашего организма уничтожить аллерген и защитить себя. Ваши кровеносные сосуды расширяются и становятся протекающими, поэтому лейкоциты, которые борются с инфекцией, и другие защитные вещества покидают кровеносные сосуды, чтобы атаковать захватчика.

В процессе антитела IgE сигнализируют другим клеткам о выделении определенных химических веществ, таких как гистамин. Слишком много гистамина в организме может вызвать нежелательную реакцию, которая приводит к раздражению кожи, носа, горла и легких.

Таким образом, обычный защитный процесс создает каскад так называемых симптомов аллергии в ответ на безвредные аллергены. (5)

.

Смотрите также

Сайт практикующего физиотерапевта Аллы Геленидзе. 2012-2019 © Все права защищены. При копировании прямая индексируемая ссылка обязательна.